superhimik: кот (Default)

   Я уже писал о таком важном требовании к инъекционным лекарственным формам как стерильность и о методах её достижения, т.е. о стерилизации лекарственных средств.
   В докторах-убийцах была совсем недавно одна интересная тема, правда, подзамочная, которая напоминала мне, что у меня есть заготовка сообщения под названием "как проверяют стерильность лекарственных средств".
   Представляю эту доработанную заготовку вашему вниманию, уважаемые читатели.
   Итак, повторюсь, что традиционный способ испытания на стерильность - выборочная проверка флаконов, взятых из одной серии.
   Однако серия считается стерильной тогда и только тогда, когда стерильны все её единицы, а не только проверенные. Проверить же все единицы не представляется возможным.
   В настоящее время фармацевтическое производство достаточно успешно переходит от контроля готовой продукции к контролю условий производства. Для этого создана система специальных правил и мер, про которую я даже начал вам рассказывать. Она называется GMP. Прочитать о некоторых её аспектах, связанных с чистыми помещениями, можно у меня здесь и здесь.
   Возьмём на вооружение следующий тезис: "серия стерильна, если все её единицы прошли надлежащую обработку и/или изготавливались в надлежащих условиях".
   А теперь будем этот тезис раскручивать. )

superhimik: кот (Default)

   Как вы, уважаемые читатели, наверное, поняли, чистое помещение - это дорогое удовольствие. Огромных средств стоит как спроектировать и построить, так содержать их в надлежащем состоянии, т.е. поддерживать то число микроорганизмов и твёрдых частиц, которое установлено в требованиях надлежащей производственной практики. А ведь именно выполнение этих требований, по мнению создателей данной системы управления качеством, и способно минимизировать риск при производстве лекарственного средства. Риск того, что лекарство окажется бракованным.
   Естественно, все эти расходы по строительству и эксплуатации чистых помещений закладываются в стоимость лекарственного средства, что может привести к его удорожанию. Кроме того, практика показывает, что часто проще и дешевле создать новое производство с учётом требований GMP, чем переделать уже имеющееся.
   Итак, как же поддерживать в чистых помещениях то содержание микроорганизмов и твёрдых частиц, о котором я говорил в первой части? Если учесть, что в спокойном состоянии человек выделяет в окружающую среду более 200 000 частиц в минуту размером более 0,5 микрометров, то становится понятной сложность такой задачи.
   Условно все такие меры можно разделить на две группы. Одна из них содержит действия, которые направлены на удаление тех нежелательных объектов (микроорганизмов и твёрдых частиц), которые попали или образовались в чистом помещении, а вторая группа методов призвана защитить чистое помещение от попадания нежелательных объектов из вне.

   Начну с дезинфекции - наверняка каждый из вас с ней неоднократно сталкивался. Когда мы мажем поцарапанный палец йодом, "зелёнкой", перекисью водорода, используем хлоросодержащее средство для унитаза - тоже проводится дезинфекция. В производстве лекарственных препаратов проведение дезинфекции имеет несколько особенностей.
   Во-первых (если речь идёт о помещениях класса А), погибнуть должны все формы микроорганизмов - как обычные (так называемые вегетативные), так и более устойчивые споры, про которые я уже писал. Поэтому следует строго следить за концентрацией дезинфицирующих растворов и тем временем, на которое они наносятся на обрабатываемые поверхности, и сроками их годности. Кстати, стоимость дезинфицирующих растворов тоже, по логике, должна включаться в стоимость лекарственного средства.

   Может, кто-нибудь из читателей сможет ответить на вопрос, как на фармацевтических предприятиях дезинфицируют трубопроводы?

   Во-вторых, микроорганизмы могут стать устойчивыми к воздействию дезинфицирующих средств. Чтобы этого не проиcходило, последние с определённой периодичностью следует менять. Оценивают эффективность дезинфицирующих средств по такому же принципу, как и консерванты.
   В-третьих, что очень важно, остатки дезинфектантов ни в коем случае не должны попасть в лекарственное средство. Поэтому их или смывают, или используют такие, которые разлагаются на безвредные вещества (перекись водорода, например), или легко испаряются (спирт).
   Для дезинфекции воздуха рабочей зоны широко используют УФ-облучение (ультрафиолетовое). Однако стоит знать, что убить все микроорганизмы оно не способно: как правило, УФ-облучение снижает их содержание в 100-1000 раз.

 

Знак предупреждения об УФ-излучении, УФ-бактерицидный облучатель для дезинфекции. Источники кликнуть, кликнуть.

   Ещё хочу подчеркнуть, что хотя используемые для изготовления оборудования и отделки помещений материалы очень стойки ко внешним воздействиям (нержавеющая сталь, пластик), они со временем всё равно постепенно корродируют и/или изменяются. Это надо учитывать как при выборе дезинфектанта, так и при закупке оборудования и отделочных материалов.
   Теперь пару слов об уборке, благо ей тоже занимался каждый.
   При уборке чистого помещения надо использовать инвентарь из таких материалов, которые не выделяют твёрдых частиц: специальные швабры, салфетки и тряпки. В противном случае эффект будет прямо противоположным. Кроме того, при уборке помещений высокого класса чистоты весь этот инвентарь должен быть стерильным. Существуют также отдельные правила хранения и очистки этого инвентаря.
   В чистых помещениях разрешается только влажная уборка, в ходе которой образование пыли минимально. Очень удобны для этого промышленные моющие пылесосы. Если же пол моется традиционным способом, то следует руководствоваться правилом трёх вёдер.
   Что это за правило. )

Уборка чистого помещения. Источник кликнуть.

   Как видите, даже должность уборщика производственных помещений на фармацевтическом предприятии подразумевает серьёзную работу и требует обучения специальным приёмам, от выполнения которых зависит безопасность лекарственных средств. Наверное, и платить такому уборщику надо больше, чем "обычному" специалисту. :)
   Ещё мне очень нравятся специальные липкие коврики, которые используют перед входом в чистое помещение для удаления грязи с подошв обуви.

Липкий коврик. Источник кликнуть.

   Не менее серьёзными являются и меры, направленные на недопущение попадания в чистое помещение нежелательных объектов.
   Очень большое внимание уделяется очистке воздуха. Воздух для всех чистых зон производственных помещений фармацевтического предприятия должен проходить как минимум трёхступенчатую очистку через HEPA-фильтры (High Efficiency Particulate Air). Периодически их следует проверять и при необходимости заменять. Более того, в помещениях высоких классов чистоты (А и В) поток воздуха, который поступает по системе вентиляции, должен быть ламинарным (точнее - однонаправленным), т.е. не испытывать завихрений. В противном случае завихрения будут подымать с различных поверхностей твёрдые частицы и заносить их в лекарственные средства.

 

HEPA-фильтр. Внешний вид (слева). Фильтрующий материал под микроскопом. Источники кликнуть, Проектирование чистых помещений. - М.: "Клинрум". - 2004.

   Однако все как один утверждают, что главное звено (которое может быть как сильным, так и слабым) в системе надлежащей производственной практики - это люди, т.е. персонал.
   К персоналу, занятому в чистых помещениях предъявляются особые требования.
   Эти люди должны быть здоровы. Причём это касается как тех заболеваний и состояний, в результате которых может происходить выделение в окружающую среду микроорганизмов и/или твёрдых частиц (насморк, перхоть), так и психических расстройств типа клаустрофобии.
   Персонал должен быть психологически устойчив и готов работать, долгое время стоя на ногах и находясь в стесняющей движения спецодежде. Поверьте мне, простоять или даже просидеть в боксе (это синоним небольшого помещения высокого класса чистоты) в полной амуниции (костюм, шапочка, перчатки, бахилы, маска) 4-6 часов подряд очень тяжело (ведь иногда и пи-пи хочется, а процесс без присмотра оставить нельзя). В чистом помещении нельзя разговаривать не по делу, совершать резкие движения, смеяться, словом производить те действия, которые могут повысить концентрацию твёрдых частиц и микроорганизмов в воздухе. Даже чихнуть в чистом помещении можно только с соблюдением определённых правил.
   Как правильно чихать в чистом помещении? )
   В-третьих, эти люди должны следить за своей гигиеной: в обязательном порядке мыть голову после стрижки, коротко стричь ногти, которые, к тому же, нельзя лакировать, не допускать образования перхоти, не применять косметику и т.д. Известны случаи, когда между рабочими и администрацией возникали конфликты, так как правила надлежащей производственной практики запрещают ношение в чистых помещениях украшений, в том числе и обручальных колец. Естественно, в таком случае работодатель должен обеспечить своих рабочих надежными местами для их хранения, что тоже весьма недёшево.
   Особое место надлежащая производственная практика уделяет спецодежде, которая должна применяться в чистых помещениях. Как правило, на химическом производстве спецодежда служит для защиты работающих от вредных факторов производства - разъедающих кожу и глаза веществ, опасных паров и газов и т.д. При работе в чистой зоне фармацевтического производства спецодежда играет противоположную роль - она защищает продукт от вредного влияния человеческого фактора.

Спецодежда для работы в чистом помещении классов А, В. Источник кликнуть.

   Самые жесткие требования предъявляются к одежде тех, кто вхож в зоны классов А и В. Фактически, открытыми в такой одежде могут быть только глаза. Да и то их советуют снабжать защитными очками. С одной стороны, для защиты органа зрения, с другой стороны - чтобы в продукцию не могла попасть выпавшая ресница.
   Естественно, такая одежда должна быть стерильной и не должна выделять в окружающую среду твёрдые частицы (и должна задерживать твёрдые частицы, которые постоянно образует кожа человека). В то же время она должна пропускать воздух и впитывать пот, т.е. быть гигиеничной, учитывая, что в ней приходится долго работать. Специальные правила должны быть предусмотрены для переодевания в такую спецодежду и для мытья рук персонала перед работой. Продвинутые фармацевтические компании для чистки и стирки технологической одежды для чистых помещений также используют чистые помещения - так называемые "чистые прачечные".
   Осталось поговорить о ещё одном важном факторе обеспечения чистоты - конструкции самих чистых помещений.
   Стены, потолок и пол таких помещений должны исключать как выделение твёрдых частиц, так и их прилипание. Кроме того, между помещениями разных классов чистоты устанавливают предбанники шлюзы, чтобы внезапное открывание дверей не нарушило асептических условий. Для того, чтобы грязный воздух не мог проникнуть в чистое помещение из вне, в нём следует поддерживать повышенное по сравнению с соседними комнатами давление. В таком случае количество поступающего воздуха должно превышать количество воздуха отводимого.

Передаточный шлюз между помещениями разных классов чистоты. Служит для доставки из/в чистое помещение различных материалов,
сырья, полуфабрикатов или готовой продукции. Источник кликнуть.

   Вот вкратце и всё. Если есть вопросы - спрашивайте.
   В следующей, заключительной части повествования о чистых помещениях, я расскажу, как при производстве лекарственных средств можно вообще обойтись без них. :-).




































superhimik: кот (Default)

   Не пугайтесь, это я всего-навсего начинаю выполнять предвыборные обещания и рассказывать про надлежащую производственную практику - мировой стандарт производства лекарственных средств. Какой-то особенной последовательности в этой метке я придерживаться не буду - как мысль в голову придёт - так и запощу. Сегодня речь пойдёт о чистых помещениях.
   Это сообщение, в некотором плане, - пробный камень, потому что не знаю, насколько хорошо у меня получится популяризовать такую несколько занудную, но очень важную тему, как производство лекарственных средств по правилам надлежащей производственной практики.
   Производство фармацевтических препаратов происходит, как я уже писал, в чистых помещениях. Это означает, что в них контролируют и регулируют содержание твёрдых частиц и микроорганизмов в воздухе (а также на поверхностях). Зачем это надо - понятно.
   Кому хочется освежить в памяти. )


   Для того, чтобы избежать попадания микроорганизмов и посторонних частиц в лекарства, правила надлежащей производственной практики обязывают производителя изготавливать те или иные препараты и осуществлять отдельные технологические операции в чистых зонах определённых классов чистоты. А класс зоны определяет максимально допустимое количество микроорганизмов и твёрдых частиц внутри этого помещения.
Класс чистого помещения Допустимое число частиц с размером не более 0,5 мкм в 1 кубическом метре воздуха Допустимое число частиц с размером не более 5 мкм в 1 кубическом метре воздуха Допустимое число микроорганизмов в 1 кубическом метре воздуха Допустимое число микроорганизмов на перчатках персонала
А Не более 3500 Не более 1 Менее 1 Менее 1
В Не более 350000 Не более 2000 Не более 10 Не более 5
С Не более 3500000 Не более 20000 Не более 100 Не регламентируется
D Не регламентируется Не регламентируется Не более 200 Не регламентируется

   Прошу обратить внимание на следующую важную вещь. Контролировать число микроорганизмов и твёрдых частиц в воздухе правила надлежащей практики, установленные ВОЗ (Всемирной Организацией Здравоохранения) предписывают непрерывно, т.е. в течение всего времени, пока ведётся производство лекарственного средства. Однако национальные стандарты GMP (от GOOD MANUFACTURING PRACTICE=Надлежащая производственная практика), в частности, белорусский, делают для производителей существенное послабление: если продукция производится для внутреннего рынка и не для стран ЕС, то такой контроль можно осуществлять лишь периодически, т.е. перед началом рабочей смены и после её окончания.
   Ещё один нюанс. )
   Критические операции, при которых риск загрязнения велик (лекарство в процессе производства находится в открытом сосуде и/или легко подвергается порче микробами) или сильно влияет на качество (например, если лекарство должно быть стерильным, но его нельзя подвергнуть тепловой или радиационной стерилизации), следует проводить в помещениях более высоких классов чистоты.
   Наоборот, те лекарства, требования к которым менее жёсткие, можно изготавливать в помещениях, в воздухе которых допускается более высокое содержание микроорганизмов и твёрдых частиц.
   Если попробовать классифицировать производства лекарственных средств в зависимости от того, какую продукцию они выпускают, то получится примерно такая схема:

   Напомню, асептическое производство не предполагает последующую термическую или радиационную стерилизацию продукции. Как правило (но не всегда), в таком случае лекарственное средство освобождается от микроорганизмов с помощью фильтрации и уже стерильным должно подаваться в стерильную тару по стерильной трубе в фактически стерильной комнате.
   Если лекарственное средство не разрушается от нагрева или под действием радиации, то в общем случае асептическое производство не требуется. Тару с лекарственным средством можно поместить в автоклав или облучить радиацией и таким образом простерилизовать. Наличие некоторого (небольшого!) количества микроорганизмов в ещё непростерилизованной продукции не будет в этом случае столь критичным (при соблюдении некоторых условий).
   Зона класса А - это святая святых, сердце предприятия, которое выпускает стерильные лекарственные формы асептическим способом. Именно в помещениях класса А производятся самые ответственные операции по их изготовлению: наполнение тары (ампул, флаконов, туб для мазей и т.п.), а также её укупорка (пробкой, колпачком). Зона А - самая чистая зона на фармацевтическом производстве. Если внутри её что-то нарушается, риск получения нестерильной, а, значит, опасной продукции возрастает на несколько порядков (т.е. в 10-100-1000 и более раз). Кроме того, в зоне А надлежит также готовить и ту продукцию или полуфабрикаты, которые вообще не стерилизуются.
   Ещё в помещениях класса А собирают фильтры для стерилизующей фильтрации и упаковывают их в биксы для последующей стерилизации.

Бикс - специальная стальная коробка, в которой осуществляют стерилизацию влажным теплом. Источник кликнуть.

   Итак, в 1 кубическом метре воздуха зоны А вообще не допускается наличие микроорганизмов! Они также не должны обнаруживаться на перчатках работающего в этой зоне персонала. Это очень жёсткие требования! Так, в обычных операционных число микроорганизмов в 1 метре кубическом воздуха до начала работы не должно превышать 200 (за информацию спасибо [livejournal.com profile] drsvetlana).

Работа в чистом помещении. Обратите внимание на одежду персонала, отделку стен. Источник кликнуть.

   В некоторых случаях правила надлежащей производственной практики требуют в зоне А осуществлять фасовку даже тех лекарств, которые можно простерилизовать в таре, например, если существует повышенный риск загрязнения продукции.
   Могу сказать, что на практике стараются вести фасование и укупорку всех таких лекарственных средств именно в зонах или помещениях класса А. Если лекарственное средство способствует размножению микроорганизмов, как например, растворы для внутривенного питания, или в силу вязкости фасовка средства производится медленно, то загрязнение микроорганизмами может стать столь значительным, что "обломки" их клеток, которые останутся в лекарственном средстве после стерилизации, могут вызвать нежелательные пирогенные реакции. Читайте о них более подробно у меня на блоге.
   Зона В - также чистая зона высокого класса чистоты. Если предприятие осуществляет асептическое производство, т.е. производит продукцию, которая не подлежит дальнейшей термической или радиационной стерилизации и освобождается от микроорганизмов только фильтрацией, то зона А такого предприятия должна быть в обязательном порядке окружена зоной В. Можно сказать, что зона В является как бы защитной прослойкой между зоной класса А и другими зонами, поскольку обычно технологические операции в ней (за редким исключением) не ведутся.
   Пару слов о редких исключениях. )
   Зона класса С - это то место, где в условиях асептического производства готовятся все растворы, которые потом стерилизуют фильтрацией.
   Если бы не тенденция к расширенному использованию зоны А для фасовки лекарственных средств, то можно было бы сказать, что зона С - это основная производственная зона предприятий, изготавливающих лекарственные средства, стерилизуемые в первичной упаковке. В помещениях класса чистоты С также готовят растворы, которые чувствительны к микробному загрязнению. Однако главное её назначение - расфасовка продукции, которую потом направляют на стерилизацию. Эта зона также служит защитной прослойкой для зоны А в том случае, если фасуемый в ней лекарственный продукт подлежит дальнейшей стерилизации.
   Менее строгие микробиологические требования - к зоне D. В случае продукции, стерилизуемой в первичной упаковке, в ней разрешается готовить сами лекарственные средства, а также осуществлять подготовку (например, мойку) тары. Последнее справедливо и для асептического производства. В этой зоне также готовят дезинфицирующие растворы.
   Чтобы в голове не было путаницы, для чего какую зону используют в производстве стерильных лекарств, вот вам кратенькая табличка.

Класс чистого помещения Операции в асептическом производстве Операции в производстве продукции, стерилизуемой в таре
А Асептическое наполнение и приготовление Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения
С Приготовление растворов, подлежащих стерилизующей фильтрации Приготовление продукта, когда его нельзя подвергать риску загрязнения.
Наполнение продуктом
D Операции с материалами после мойки Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения

   В случае изготовления нестерильных лекарственных средств самая широко используемая зона - это зона D. Зону С задействуют в уже упомянутом мною случае, а именно: при повышенной чувствительности препарата к микробному загрязнению.
   В зоне D взвешивают, смешивают, измельчают, просеивают и растворяют исходные компоненты, а также производят фасовку готовой продукции: таблеток, микстур, мазей.
   Самая "грязная" зона фармацевтического производства - это неклассифицируемая зона К, в которой уровень загрязнений без особой надобности не контролируется. В ней производят вспомогательные технологические операции, а также ведут работы по фасовке, измельчению или иной обработке лекарственных растений, которые, как правило, выделяют много пыли.
   В следующий раз я расскажу, как поддерживается чистота соответствующих производственных зон.
   В комментариях готов ответить на возникающие вопросы.
   Отличие зоны от помещения. )



































Profile

superhimik: кот (Default)
superhimik

July 2017

M T W T F S S
     12
3456789
101112131415 16
17181920212223
24252627282930
31      

Syndicate

RSS Atom

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Sep. 26th, 2017 02:00
Powered by Dreamwidth Studios