superhimik: (кот в ауте)

   Поскольку ситуация с анафилактическими шоками после введения комбинации «цефтриаксон + лидокаин» приняла в Беларуси характер эпидемии, надо глубже копать тему.
   К сожалению, верить в этой ситуации белорусским медикам я бы не стал. Точно так же, как не верил им во время эпидемии свиного гриппа, когда данные о смертях скрывали. Кроме того, общественность так ничего и не узнала о других случаях неблагоприятной реакции, вызванной инфузионными растворами, произведёнными в Несвиже, о которых я тоже писал.
   Весь инструмент, который есть у меня для того, чтобы глубже копать – это интернет. Это не так много, но не так уж и мало.
   В прошлой статье я говорил о том, что в аллергической реакции на лидокаин нет ничего загадочного, она потенциально возможна. Однако я рассуждал как химик и рисовал структуру метаболитов, могущих модифицировать макромолекулы организма, превращая их в распознаваемые организмом аллергены.
   Но теперь я решил погуглить, а насколько же частой является такое осложнение от лидокаина как анафилактический шок.
   Итак. Аллергические реакции на лидокаин составляют менее 1 % всех осложнений на этот препарат (ссылка).
   Аллергические реакции – это ВСЕ реакции патологического иммунного ответа. Понятное дело, что анафилактический шок в их структуре занимает ОЧЕНЬ маленькое место. Иными словами, анафилактический шок при введении лидокаина – это РЕДЧАЙШЕЕ осложнение. В литература описано крайне небольшое число таких случаев, причём как в практике постСССР, так и у буржуинов (ссылка).
   А теперь, внимание, вопрос: так почему в Беларуси мы наблюдаем эпидемию?
   Вариантов ответа несколько:
   1) Гипердиагностика анафилактического шока. Это ситуация, когда осложнение ошибочно диагностируется как анафилактический шок, за который принимают токсическую реакцию или реакцию периферической нервной системы.
   2) Анафилактический шок имел место, но не на лидокаин, а на другой компонент этого инъекционного препарата. Если верить тем, кому мы якобы доверяем самое ценное, в инъекционном растворе лидокаина нет никаких других потенциальных аллергенов, кроме самого лидокаина, таким образом, эта гипотеза должна быть отвергнута.
   3) Анафилактический шок – это реакция на посторонние примеси в препарате.
   4) Анафилактический шок связан не с лидокаином, а с цефтриаксоном.
   Какой ответ выберете вы?












superhimik: кот (Default)

   Постоянным читателям известно моё, мягко говоря, скептическое, отношение к качеству лекарственных средств «белорусского» производства. К сожалению, собственного синтеза субстанций в Беларуси очень мало, и сырьё для дженериков низкого ценового сегмента (а именно в таком ценовом сегменте работает большинство белорусских фармацевтических предприятий) закупается в Китае и Индии. Последнее обстоятельство (страна происхождения) никоим образом не говорит о качестве, так как и в Индии, и в Китае доступны субстанции весьма разного уровня очистки. Тем не менее, хорошее не так часто стоит дёшево, сами понимаете...
   Недавно у нас произошло очередное несчастье – молодая женщина, мать двоих малолетних детей, умерла, вероятно, от анафилактического шока, после инъекции белорусского цефтриаксона, разведённого белорусским же лидокаином.
   Подробности и нюансы. )

superhimik: кот (Default)

   За последнюю неделю я просмотрел десятки роликов о таком заболевании как лимфома Хождкина (ЛХ). Естественно, как [personal profile] superhimik, я не могу не высказать свои соображения по поводу лечения данного заболевания. А как же иначе?
   Постараюсь обойтись без исторических экскурсов, которые, как знают постоянные читатели, мной очень любимы. Вполне вероятно, данный пост положит начало новому типу сообщений в этом блоге, где я задаю вопросы и несу всякую пургу высказываю свои соображения по поводу той или иной медико-биологической проблемы.
   Для меня стало неожиданностью, что опухолевый лимфатический узел при лимфоме Ходжкина содержит не более 1 % (!) злокачественных клеток, представленных клетками Рид-Штернберга-Березовского (кРШБ) и клетками Ходжкина (кХ). По сути, уже отсюда следует вывод о том, что нормальные клетки организма, окружающие злокачественные, так называемое реактивное микроокружение, играют в патогенезе этого заболевания ключевую роль.

Лимфатический узел при ЛХ. Многоядерная кРШТ вверху справа. Внизу слева и справа - одноядерные кХ. Источник: кликнуть.

   Если я всё правильно понял, кРШБ и кХ - это бывшие В-лимфоциты, которые подвергались в лимфоузле нормальной направленной мутации для того, чтобы сгенерировать при встрече с антигеном уйму всевозможных антител и превратиться в клетки иммунологической памяти или в плазматические клетки. Те В-клетки, которые после мутации, контролируемой самим организмом, формируют антитела против антигенов своего же организма, должны быть отсеяны. Подыхают они с помощью апоптоза. Однако при генетических поломках способность к апоптозу может утрачиваться, и возникает опухоль - ЛХ.
   Мне интересно следующее. Предположим, что злокачественные клетки ЛХ - это В-лимфоциты, которые должны были умереть, так как могут вырабатывать аутоантитела. Сохраняется ли у кРШБ и кХ способность к выработке таких антител? И если да, то может ли это каким-то образом способствовать опухолевой прогрессии?
   У меня была мысль, что, может быть, наличие аутоантител на поверхности этих клеток можно использовать в терапии. Например, изготовить антитела против этих аутоантител, чтобы ввести их в организм и выбить злокачественные клетки. По идее, никакие другие клетки при этом затрагиваться не должны. Но потом я узнал, что клетки ЛХ очень плохо растут in vitro, что сводит такую возможность на нет. Кроме того, после более глубокого копания в учебнике по иммунологии стало понятно, что отсеиваются не только В-клетки, которые образуют аутоантитела, но и те, которые образуют "хорошие" антитела низкой аффинности.
   Неизвестно, что привлекает клетки микроокружения к кРШБ и кХ - воспаление, возникающее при опухолевом перерождении лимфатического узла, или непосредственно сами злокачественные клетки.
   У меня есть такие соображения. В нормальном лимфатическом узле В-клетка в ходе своего созревания, т.е. превращения в клетку памяти или предшественницу плазматической клетки, также окружена множеством клеток. Часть клеток презентирует антигены, чтобы мутация проходила как положено, часть съедает остатки неправильно мутировавших клеток. Безусловно, все эти процессы происходят при непосредственном контакте. Говоря химическим языком, клетки лимфатического узла имеют сродство к нормальным В-клеткам, проходящим дифференцировку.

Упрощёная схема созревания В-лимфоцитов (B-cell) в лимфотическом узле. Обратите внимание на контакты с T-клетками (T-cell) и фолликулярными клетками (FDC). Источник: кликнуть.

   Мне кажется, что злокачественные клетки ЛХ контактируют с реактивным окружением уже опухолевого узла по той же причине - они не утратили молекулярные механизмы, способствующие сохранению клеток микроокружения сродства к ним.
   Во всех отсмотренных роликах в качестве нового пути лечения лимфогранулематоза предлагается ещё не реализованная опция: воздействие на это микроокружение. Прежде чем порассуждать, каким образом это может быть осуществлено, немного о том, зачем это вообще надо.
   Одним из наиболее распространённых подходов к лечению злокачественных новообразований является экзогенное (мой термин) удаление опухолевых клеток из организма. Применяют 3 способа: хирургическое лечение - удаляют опухолевую ткань; цитостатические препараты - они убивают опухолевые клетки; облучение, также убивающее клетки опухоли.
   Существенным недостатком всех трёх способов является то, что одновременно с ненормальными уничтожаются и хорошие клетки. Два последних способа имеют ещё один грозный недостаток - они сами мутагенны. Таким образом, у вылеченного больного спустя несколько десятилетий возникают вторичные опухоли.
   Последнее как нельзя более актуально при ЛХ, которая, в общем-то, хорошо лечится даже на продвинутых стадиях вторым и третьим способом. В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы уменьшить токсичность терапии и не просто очистить организм от опухолевых клеток, но и предотвратить образование вторичных опухолей. Один из действенных подходов - диагностический, который заключается в том, чтобы тем или иным способом определить, каких больных можно меньше облучать или давать меньше курсов химиотерапии.
   Но у ЛХ есть и вторая проблема. У части пациентов возникает рецидив, а часть просто нечувствительна к цитостатическим препаратам. Такие пациенты имеют плохой прогноз.
   Надеюсь, я понятно объяснил, зачем нужны новые подходы для лечения ЛХ. Во-первых, чтобы вылеченные пациенты не заболели раком. Во-вторых, чтобы можно было помочь тем, кто рецидивирует или не отвечает на цитостатическую терапию первой линии. Кроме того, было бы круто запустить такой процесс, при котором опухолевые клетки удалил бы сам организм, а нормальные клетки при этом не затрагивались (эндогенное удаление).
   Рассмотрим, каким образом влияние на реактивное окружение кРШБ и кХ может помочь в лечении ЛХ. В принципе, эти пути уже намечаны и часть из них даже пытаются реализовать в клинике. Такая разобщающая (мой термин) терапия должна быть направлена на то, чтобы свести контакты реактивного микроокружения с кРШБ и кХ к минимуму. Необходимость этого следует из той посылки, что это реактивное микроокружение поддерживает жизнь опухолевых клеток.

Взаимодействие опухолевых клеток ЛХ (HRS) с реакивным микроокружением. Источик: F. Montarini, C.S.M. Diefenbach//Clinical Advances in Hematology and Oncology. 2015, vol. 13, issue 8, p. 518-524.

   Кстати, хотел бы отметить, что, скорее всего, стволовыми клетками опухоли ЛХ вляются не кРШБ (трудно себе представить, как может размножаться это нечто с несколькими ядрами), а кХ. Пока, как вы видите, в статьях главным актором рисуют кРШБ. В принципе, с учётом того, что иммунный фенотип кРШБ и кХ схож, а также с учётом того, что привлекаемое кРШБ окружение "работает" и на реплицирующиеся кХ, это может оказаться не таким уж и важным.
   Логика диктует следующий процесс поиска путей решения проблемы. 1. Определить, за счёт каких рецепторов реализуется сродство клеток микроокружения к опухолевым. 2. Найти агент, который может блокировать эти рецепторы. 3. Получить профит в виде длительных полных ремиссий и излечений.
   Существует следующая проблема. Молекулы, которые обеспечивают контакт опухолевых клеток ЛХ и микроокружения - это молекулы, в норме присутствующие на многих клетках иммунной системы. Поэтому нет гарантий, что при воздействии на эти молекулы не нарушатся нужные процессы. Во-вторых, посмотрите на рисунок. Эти, сцуко, опухолевые клетки имеют очень много рецепторов, посредством которых реализуют сродство клеток микроокружения к себе. Невозможно создать агент, который бы действовал на всё. Остаётся надеяться, что есть какое-то ключевое взаимодействие, которое критично для поддержания жизни опухолевых клеток. И тогда надо искать именно его. Я упомянул, что клетки ЛХ плохо растут in vitro. Тем не менее, несколько клеточных линий, полученных от больных, всё же существуют. Рискну предположить, что клеткам этих линий микроокружение почти не нужно. Может, для поиска критичных молекул стоить посмотреть профиль экспресии этих клеточных линий? Если моё предположение верно, то у них должен быть понижен уровень экспрессии тех белков, которые способствуют контакту с клетками микроокружения, т.е. критичных для их выживания в организме.
   Второй вариант, который в какой-то мере является модификацией первого и потому имеет те же недостатки, заключается в следующем. Непосредственный контакт клеток реализуется за счёт рецепторного взаимодействия, т.е. через макромолекулы на поверхности. Но опухолевые клетки могут продуцировать и растворимые факторы, привлекающие клетки микроокружения. Можно попытаться блокировать продукцию этих факторов или нейтрализвать их антителами. Кстати, этот подход на рисунке не приведён, хотя факторы паракринной регуляции на нём отмечены.
   Есть ещё одна мысль. Как бы не получилось так, что разобщающая терапия сработает опухоли на руку. Если клетки ЛХ так зависимы от микроокружения и вдруг резко перестанут держаться за эту сиську, не приведёт ли это к тому, что их будет труднее уничтожить?..
   До сих пор я писал, что это клетки микроокружения имеют сродство к кРШБ и кХ, хотя, конечно, это неточно. Наверняка сродство опухолевых и реактивных клеток взаимно. Это означает, что блокировать можно мишени как находящиеся на клетках ЛХ, так и на клетках микроокружения. В принципе, рисунок выше отражает такие попытки.
   Также отмечается, что в реактивном микроокружении нарушен баланс иммунных клеток, в частности, мало лимфоцитов, непосредственно принимающих участие в цитотоксических реакциях или опосредующих их. Их оттуда отгоняют другие лимфоциты и сами опухолевые клетки. А что если локально, рядом с местом возникновения опухоли, вводить пациентам препараты, которые привлекают Th1- и СD8+-лимфоциты и "отпугивают" Th2- и Treg-лимфоциты? Можно использовать трансдермальную систему доставки, например, которая будет высвобождать терапевтический агент такого рода и создавать его повышенную концентрацию в зоне опухоли, не влияя на общий статус иммунной системы.
   Я прекрасно отдаю себе отчёт в том, что большая часть моих идей, если не все, могут оказаться абсолютно бредовыми. Но мне очень интересно рассуждать на такие терапевтические темы. Если и вам тоже было интересно - дайте знать, я продолжу.






















superhimik: кот (Default)

   Ну что, пупсики, продолжим?
   Продолжить. )


superhimik: кот (кот)

   Ну, как говорится, сам задал вопрос - самому на него и придётся отвечать.
   Какие данные нам для этого нужны? )


superhimik: кот (кот)

   Почитал тут, как одиин чувак для профилактики простуды пьёт ацетилсалициловую кислоту (аспирин) и парацетамол одновременно. У меня тоже скоро (я надеюсь) будет интересный, как мне кажется, фармакогностический пост о профилактике простуды, но сейчас о другом.
   И ацетилсалициловая кислота, и парацетамол являются производными фенола - вещества, известного своими антимикробными свойствами. Второе название фенола - карболовая кислота. Ацетилсалициловая кислота, с другой стороны, производное другого известного антимикробного агента - кислоты бензойной.
   Согласно данным фармакопеи, оба лекарственных вещества, ацетилсалициловая кислота и парацетамол, в условиях определения микробиологической чистоты обаладают антимикробными свойствами. Кроме того, ацетилсалициловая кислота в организме превращается в салициловую кислоту, которая тоже, как и многие производные фенолов, являяется бактерицидным агентом.

   Внимание, вопрос. Учитывая, что разовые дозы ацетилсалициловой кислоты и парацетамола не такие уж и маленькие (до 1 г), насколько значим антимикробный эффект этих веществ клинически?


superhimik: кот (кот)

   Как известно, в США, обители демократии, одним из главных видов казни является смертельная инъекция. В Беларуси приговорённых к смертной казни расстреливают, так что знания фармакологии исполнителям данной процедуры не нужны и они могут смело пропускать этот пост. Кстати, женщин в Беларуси к смертной казни не приговаривают. Но это и неудивительно, так как гендерное равенство, как и многие другие права, в Беларуси декларируются лишь формально. (Ага, феминист из меня ещё тот!).
   Между прочим, врачам в США запрещено принимать участие в смертной казни по этическим причинам; они лишь могут быть приглашены для наблюдения за ходом процедуры, для констатации смерти и для последующего вскрытия тела. Это приводит к большому количеству казусов. То выясняется, что дозу введут меньшую, и сердце останавливается у человека, находящегося в сознании, то в вену не попадают, а вводят лекарство в мышцу, в результате человек чувствует, как наступает удушье.
   Интересно, как бы себя повели белорусские медики, если бы этот вид смертной казни начали практиковать в моей стране? Отказались бы от такой халтуры, или, склонив голову, как и 83 % моего славного народ(ц)а, повиновались бы распоряжению партии под страхом лишиться кровно заработанных 300 $? Кстати, для эвтаназии применяют примерно те же препараты, что и для смертной казни.
   Казнить, нельзя помиловать. )




superhimik: кот (кот)

   Предыдущие части:
   Первая
   Вторая
   Третья
   Я обещал информировать вас, уважаемые читатели, о ситуации с изучением тяжёлых побочных реакций (в том числе смертельных), вызванных в ходе клинических испытаний веществом BIA 10-2474.
   На днях вышла статья, в которой детально описана клиническая картина токсического поражения добровольцев, принявших участие в испытаниях. Резюме статьи расположено по адресу: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604221.
   Кажись, у меня появилась новая гипотеза о природе токсичности этого вещества.
Мне всё время не давало покоя то, что а) на МРТ есть поражения весьма характерных областей: гиппокампа, миндалевидного тела, коры, варолиева моста; б) неврологические симптомы характеризуются амнезией, мозжечковым синдромом, двоением в глазах, атаксией.
   И когда я сегодня посмотрел ещё раз на формулу соединения, у меня внутри щёлкнуло: никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (n-AChR)!
   Как я уже писал, N-оксиды, к которым относится BIA 10-2474, в ходе метаболизма могут претерпевать восстановление. Но если N-оксид из BIA 10-2474 восстановится, то получится молекула, которая очень сильно напоминает никотин, который связывается с n-AChR. Логично предположить, что с n-AChR будет связываться и метаболит.
   К чему это приведёт?
   Не сразу стало известно, что BIA 10-2474 является необратимым ингибитором гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), который ковалентно связывается с мишенью и ацилирует её.
   Вполне может быть, что метаболит, который накапливается в мозгу лишь после приёма большого количества BIA 10-2474, связавшись с n-AChR, проацилирует и его. Естественно, при ацилировании рецептор будет выведен из строя.

   Если учесть, что никотин сильнее всего связывается с α4β2-подтипом n-AChR, то становится понятным, почему на томограммах выглядят повреждёнными именно те части мозга, в которых эти рецепторы наиболее распространены.

Распределение никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в различных частях мозга по подтипам. Источник: кликнуть.

   Таким образом, метаболит BIA 10-2474 оказался, вероятно, своего рода необратимым антихолинергиком, выведшим из строя никотиновые ацетилхолиновые рецепторы пострадавших пациентов.
   Буду ждать экспериментального подтверждения своей гипотезы.















superhimik: кот (кот)

   Как я писал, меня интересует влияние дофаминомиметиков (веществ, вызывающих эффекты дофамина, от лат. «mimicus» - актёрский, мимический, слово мимикрия образовано от того же корня) на память и обучение здоровых индивидуумов. Однако написанное ниже может быть применимо к ситуации патологии, например, болезни Паркинсона, при которой происходит гибель нейронов, выделяющих дофамин.

Гибель нейронов нигростриального пути при болезни Паркинсона. Источник: кликнуть с изменениями.

   Безусловно, то, о чём пойдёт речь ниже, разбирается в учебниках по фармакологии, а ещё более углубленно – в учебниках по медицинской химии. Однако ценность моего эссе в том, что в нём собрано всё то, что в учебниках дано разрозненно. Более того, такой постановки вопроса «как сымитировать действие эндогенного агониста?» я в учебниках не встречал, поэтому мне кажется разумным вести повествование именно в таком ключе.
   Итак, каким образом можно воспроизвести эффекты биологически активного вещества, вырабатываемого в организме?
   Прильнуть к полной груди кормилицы-фармакологии. )



superhimik: кот (кот)

   Давайте попробуем следующим образом.
   Сейчас я пишу серию статей о влиянии существующих лекарственных (и не только лекарственных) веществ на память. Остановился на дофаминомиметиках - веществах, имитирующих эффекты дофамина.
   На самом деле имитировать работу дофамина (если говорить о пресинаптическом воздействии) можно пятью различными способами (может, есть больше, но больше на ум не приходит).
   Будет вам интересно вкратце узнать об этих способах? Существующие стратегии являются общими и могут быть применимы ко многим ситуациям, когда необходимо тем или иным образом скорректировать нехватку эндогенного агониста.
[Poll #2054504]



superhimik: кот (кот)

   Как, возможно, помнят некоторые из вас, уважаемые читатели, несколько месяцев назад я писал (раз, два) о несчастном случае, произошедшем во Франции в ходе первой фазы клинических испытаний лекарственного средства BIA 10-2474.
   С тех пор я внимательно слежу за развитием событий. И вот: недавно вышел отчёт группы экспертов о причинах случившегося. Кому интересны мои комментарии – прошу под кат.
   Очень много букв. )



superhimik: кот (кот)

   Ну, что, [livejournal.com profile] dpmmax, когда будете грибочки прописывать и баньку? А я говорил! Никакими запретами научный прогресс не остановить. К сожалению, это не про нас.
   Постсоветское пространство будет оставаться таким загоном, где запрещатели будут запрещать вопреки всяким рациональным доводам, и где люди будут страдать, тщетно надеяться и не понимать, почему их не ведут за цивилизованным миром.

superhimik: кот (кот)

   А я не ленивый!
   Вот ссылка на статью с результатами клинических испытаний: http://mildronat.ru/mce/uploads/MICI.pdf.
   В пост для комментариев призываются [livejournal.com profile] polryby4 и [livejournal.com profile] dr_alison.
   Вот комментарий от [livejournal.com profile] polryby4
   Из беглого, опять же, просмотра меня смущает, что 317-278=29 (~10%) пациентов куда-то исчезли после рандомизации, и информации об их судьбе я в статье не увидела. Ничего не сказано про смертность, да и вообще про безопасность (если я ничего не пропустила), хотя это заявлено в целях исследования. Нечетко прописано, сколько в какую группу было рандомизировано и сколько пациентов в конечном итоге анализировалось в какой группе. Там еще было условие, что в какие-то периоды пациенты должны были находиться на стабильной терапии, ничего не сказано, были ли исключения из этого правила, и если да, то включали ли данные этих пациентов в анализ (но это в принципе уже мелочи). На графиках показывают только средние без доверительного интервала. В заключении говорят о качестве жизни, но мне осталось неясно, на каком основании (опросников, вроде, не давали, или я пропустила?). Как-то так.
   Комментарий от [livejournal.com profile] dr_alison
   Согласна с [livejournal.com profile] polryby4
   Добавлю, что я не вижу там описания статистических методов, поэтому непонятно, что и как они считали. Не был проведен многофакторный анализ, не говоря уж о регрессионном, чтобы определить достоверно влияющие факторы - якобы все из-за милдроната, только это вовсе не очевидно и голословно. Не прописано, какую конкретно терапию сколько процентов пациентов получали.
   Ещё одна полезная ссылка от [livejournal.com profile] dr_alison с разбором публикации клинических испытаний милдроната: http://www.okhotin.md/2016/03/20/mildronat/.







superhimik: кот (кот)

   Возможно, данная новость будет интересна только белорусам, но, надеюсь, и небелорусам тоже.
   Есть у нас, в Беларуси, свой дед с дорогими часами – Михаил Мясникович, который недавно был премьер-министром. Теперь у него непыльная для белорусских чинуш-пенсионеров-отставников должность – председатель никому ненужной в стране верхней палатки парламента.
   Михаил Мясникович заявил, что Беларуси нужны фармакологи (не клинические, а молекулярные), которые бы владели тонким органическим синтезом и могли разрабатывать для страны оригинальные лекарственные препараты.
   Пикантность заключается в том, что обучать таких специалистов планируется в Витебском государственном медицинском университете. Я ничего не имею против этого университета, более того - он мне нравится, и я считаю, что он готовил в своё время очень хороших врачей. До поры до времени это было единственное учреждение в Беларуси, которое готовило провизоров – фармацевтических работников с высшим образованием. Замечу, однако, что тонким синтезом фармсубстанций в Беларуси почти не занимаются, и в обязанности провизоров данный вид деятельности не входит, они в основном осуществляют контроль качества и работают в учреждениях аптечной сети.
   Учитывая, что специалистов по тонкому органическому синтезу готовят в стране в 1,5 высших учебных заведениях, а также отсутствие должной научной школы по этому профилю в Витебском меде, я думаю, что это учреждение Миша выбрал неправильно. И говорит во мне, конечно, не зависть, как вы бы могли подумать, а знание реалий подготовки химиков в стране.
   Кроме того, тонким органическим синтезом фармакологи, хоть клинические, хоть молекулярные, не занимаются, это исключительно химическая прерогатива.
   Ну, Миша, и ещё немного троллинга в никуда.
   Дедушка Михаил, ты знаешь, что вывод на рынок 1 оригинального лекарственного средства стоит 1 миллиард долларов? А ты знаешь, что ВВП Беларуси составляет 71 миллиард долларов США (данные на 2013 год)? А проценты ты находить умеешь? А про инвестклимат слышал? Или ты думаешь, что государство, чьи ЗВР составляют 4 млрд. $, будет из бюджета такие суммы выделять?
   Когда мы очень плотно занимались FINES Project, то я обзвонил все ведущие научные заведения Беларуси с целью узнать, кто из них что умеет делать и по какой цене.
   Итак, для сравнения.
   По моим сведениям, в Беларуси всего 2 электрофизиологических установки для patch-clamp: на физфаке БГУ и биофаке БГУ, причём вторую установку заведующий кафедрой привёз на себе из Англии, если я не ошибаюсь, и её используют для электрофизиологических исследований растительных клеток, то есть она в принципе не может быть задействована для поиска лекарственных средств. Без такой установки разработка серьёзного препарата для лечения заболеваний нервной системы (да и многих других) невозможна.
   В приличном институте Российской Академии Наук таких установок несколько штук.
   Установка для внеклеточной записи в Беларуси, по моим сведениям, всего одна.
   Пожалуй, пока для вас достаточно информации о перспективах разработки современных оригинальных лекарственных средств в Беларуси. Спасибо за внимание.












superhimik: кот (кот)

   Несмотря на некую паузу в FINES Project, я продолжаю свои нейрофизиологические и психофармакологические изыскания.
   Хочу поделиться с вами теорией (не моей) о том, почему психостимуляторы обладают аддиктивным потенциалом. Из рубрики hardcore.
   Заглянуть на свой страх и риск. )



superhimik: (кот в ауте)

   Ну вот, пизд@ц подкрался, правда, совсем заметно.
   Патологоанатом [livejournal.com profile] padolski задумывается об увеличении младенческой смертности, а тут уже и у лекарств выявляются нежелательные реакции. У четырёх серий очень простых белорусских лекарственных средств обнаружены нежелательные реакции, в связи с чем они изымаются производителем из оборота.
   Учитывая, что все три лекарственных средства представляют собой инфузионные растворы простейших субстанций: хлорида натрия, хлорида калия, глюкозы, модифицированного крахмала – с высокой долей вероятности могу предположить, что речь идёт о пирогенной реакции – резком повышении температуры из-за наличия бактериальных липосахаридов. Про требование апирогенности я писал ещё на заре своего блогерства. Почитать можно тут.
   Если моё предположение верно, то причина, вероятнее всего, в нарушении технологии водоподготовки при получении воды для инъекций: в воду попали бактерии. То ли фильтр/мембрана какая заросла, то ли была застойная зона, то ли температурный режим не выдержан. Вторая возможность - плохо промытое фасовочное оборудование и/или тара.
   Меня, правда, возмущает тот факт, почему серии не были изъяты на этапе контроля. Апирогенность можно проверить на животных, а наличие эндотоксинов – с помощью химической реакции. Могу предположить, что такой анализ просто не проводился.
   Думаю, что ничем плохим для государственного производителя эта ситуация не кончится. Начальство останется на местах, максимум стрелочницу бабу Нюру уволят.
   P.S. Что характерно, сертификата GMP у лидера отрасли на инфузии в стеклянных бутылках нет.
   P.S. 1 Если кто-то может купить лекарства этих серий и передать мне, то могу организовать независимую экспертизу на предмет пирогенности.
   P.S. 2 У меня такие сообщения вызывают приступ - я сразу иду на сайт российской службы по надзору за качеством лекарственных средств искать шЫдевры











superhimik: кот (кот)

   В прошлом посте я допустил в спешке ещё одну неточность. В протоколе клинических исследований говорится, что BIA 10-2474 интенсивно метаболизируется.
   В принципе, я писал, что возможно деметилирование N-метильной группы. Ещё возможен вариант С-гидроксилирования по циклогексановому кольцу.
   Если метаболизм интенсивный, то в таком случае логично посмотреть фармакологическую активность метаболитов. Что я и сделал.

   Среди всякой лабуды для деметилированного аналога вылезла и вот такая шняга: активность в отношении Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor (CGRP).
   Поскольку я не настолько хорошо шарю в тонкостях современных мишеней, то пришлось смотреть в Википедии энциклопедии. И что мы видим? Интересны следующие вещи.
   1) CGRP экспрессируется в нервной системе.
   2) Участвует в процессах регуляции тонуса сосудов, в частности, задействован в патогенезе мигрени.
   А что мы знаем? Токсический эффект BIA 10-2474 проявился на максимальной дозе, когда, возможно, в мозгу накопился токсичный метаболит. Токсические явления затронули нервную систему и дебютировали геморрагическими и некротическими поражениями.
   В принципе, для первоначальной гипотезы об участии CGRP, ИМХО, более чем достаточно. Для С-4-гидроксипроизводного по циклогексановому кольцу программа также выдаёт вероятное действие на CGRP.








superhimik: кот (кот)

   Год начинается непросто, здравствуйте.
   За те его три недели, что подходят к концу, раз пять, наверное, собирался сюда написать. Заготовил 3 рыбы, которые, правда, так и не выложу.
   Одно скажу. Хочется мыслить позитивно, сбывать мечты, радоваться, чего-то достигать хорошего. А думаю только о том, «что же будет с Родиной и с нами». Хреново. Хреново, собственно, то, что мысли об этом лезут в голову, и хреново всё то, что с этой родиной происходило, происходит и происходить будет. Виню себя, виню сограждан, виню отсутствие пулемёта, спор сибирской язвы, снайперской винтовки и ядерного оружия. Вот такой вот я стал человеколюбивый. Конец лирического отступления.
   Была у меня задумка пару лет назад осветить одну ситуацию во Франции, связанную с лекарствами для похудения, после приёма которых у части пациентов начала развиваться сердечная недостаточность, приводившая в некоторых случаях к смерти. Накопал кучу литературы, статей из СМИ, рыбу, опять же, написал огромную, но потом вдруг решил, что это всё неактуально, так как с момента обнаружения сердечно-сосудистого риска у этих лекарств прошёл год. Подумал, что вы всё это уже видели и обсуждали, так что читательского интереса, самого главного моего нapкoтикa, не будет.
   История, однако, развивается по спирали. Твиттер захлёбывается об очередном французском происшествии (мало Франция, что ли, их в последнее время испытывает?). В ходе клинических испытаний препарата BIA 10-2474, в задачу которых как раз и входила оценка безопасности лекарственного средства, несколько человек, получивших максимальную дозу, госпитализированы с серьёзным повреждением мозга, которое, скорее всего, приведёт к инвалидности. Один человек впал в кому и умер.
   Поначалу сведения об испытываемом соединении были неверными, и предлагаемая структура действительно подразумевала образование токсичного метаболита, хинонимина, знаменитого серьёзными побочными эффектами, о которых я в своё время писал. Однако уточнённая структура преобразовываться в хинонимин не может.

BIA 10-2474

   Что ж, попробую и я черкануть пару строк о том, что могло послужить причиной такого эффекта.
   Вероятности, на самом деле, три. Первая заключается в том, что побочный эффект есть продолжение влияния лекарства на мишень. Вторая возможность, как сказано выше, связана с токсичностью метаболитов. Третье – соединение способно связываться с мишенью, активность по отношению к которой не была предсказана, но оказалась роковой.
   Рассмотрим вторую возможность.
   Но прежде – один нюанс.
   То, что повредился головной мозг, - весьма странно. Основной метаболической активностью обладает печень, но о её повреждениях в ходе клинических испытаний не сообщалось. В то же время некротический и геморрагический характер поражения позволяет предположить (если следовать гипотезе токсического метаболита) специфическую мозговую метаболическую активность, которая превращает лекарство в яд, либо блокирование какого-либо метаболического пути, в норме служащего для предотвращения краниальных катастроф (к примеру, регулирование проницаемости ГЭБ или выход кальция из депо, ингибирование фактора некроза опухолей и т.д.).
   Итак, в рассматриваемой структуре есть 3 части: пиридиновая (А), имидазольная (Б) и циклогексиламиновая (В).
   Пиридиновые фрагменты склонны в организме образовывать более полярные N-оксиды. Фактически это всё, что можно предложить для такого тяжелого для электрофильной атаки фрагмента, как пиридиновый. Однако дело в том, что рассматриваемое соединение уже является N-оксидом, поэтому дальнейшие превращения этого фрагмента маловероятны, а если и идут (С-гидроксилирование), то лично я ничего страшного в них не просматриваю.

Образование N-окисда из пиридина.

   Имидазольная часть, как менее ароматическая, разрушается в организме гораздо легче. Но если применить в данном случае схему, по которой происходит распад гистидина, то, опять же, никаких токсичных метаболитов не просматривается.

Метаболизм гистидина. Источник: кликнуть.

   Третий, циклогексиламиновый фрагмент, представлен, по сути, амидом. Я могу предположить окислительное деметилирование, ведущее к амиду циклогексиламина и менее вероятный гидролиз амида. Оба пути не ведут к образованию чего-либо сверхтоксичного…
   Если кто-нибудь из вас сможет предложить образование токсичного метаболита, то с интересом выслушаю ваши идеи.
   Теперь к иным гипотезам.
   На мой взгляд, вероятность того, что побочное действие является продолжением основного эффекта препарата, мала.
   Основной мишенью BIA 10-2474 является каннабиноидная система, а именно – специфическая амидаза, FAAH.
   Основным эндоканнабиноидом является анандамид, который как раз и разрушается FAAH. Расчёт фармацевтической компании был на то, что BIA 10-2474 будет блокировать распад анандамида. Время жизни его в мозгу возрастёт, что и приведёт к желательным эффектам, т.е. снятию боли.
   Учитывая, что BIA 10-2474 – не первый препарат, блокирующий FAAH, участвовавший в клинических испытаниях, маловероятно, что его токсическое действие можно объяснить связыванием с основной мишенью. Кроме того, существуют нокаутные по гену FAAH животные, у которых не возникает некротического поражения мозга.
   Медицинские химики в своих блогах пытаются прогнать молекулу по различным базам с целью поиска возможных неприятных мишеней, т.е. расследования гипотезы № 3. Ну а чем я хуже?
   Вот что вышло.

   Ранее выложил неправильную структуру, не расставил заряды в N-оксиде. А потом забыл про карбонил :-(.
   Серотониновый синдром отменятся, [livejournal.com profile] stannum99 отзывается. :-)
   Итак, две вещи могут насторожить.
   1. BIA 10-2474 может воздействовать на S1P-рецепторы, которые, как полагают, способны контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера. Если в результате воздействия он становится более проницаемым, то это облегчает попадание токсичных веществ в мозг. Замечу, что один из подтипов этих рецепторов встречается исключительно в центральной нервной системе.
   2. Есть вероятность взаимодействия лекарства с рецепторами другого типа, CGRP, которые встречаются исключительно в нервной ткани и, по-видимому, регулируют тонус сосудов, явно пострадавших у пациентов, принимавших препарат.
   С учётом того, что метаболиты BIA 10-2474 также могут взаимодействовать с CGRP-рецепторами, могу выдвинуть следующую гипотезу, объясняющую токсичность испытываемого лекарства.

   Многократный приём (а повреждения мозга возникли именно при многократном приёме) за счёт связывания с S1P вызывал повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для последующих доз препарата и его метаболитов. BIA 10-2474 и метаболиты начали интенсивно проникать в мозг и связываться с CGRP-рецепторами, в результате чего тонус сосудов мозга изменился, возникло мозговое кровотечение.
   Кроме того, S1P рецепторы содержатся и в иммунных клетках, поэтому не исключено присоединение к патологическому процессу иммунной составляющей. Кстати, применение глюкокортикоидов в данном случае может способствовать улучшению состояния, что и произошло у некоторых пациентов. Вот такие спекуляции.
   Берегите себя!
   Ваш [livejournal.com profile] superhimik.




































superhimik: кот (кот)

   Сегодня хочу поговорить об одном из аспектов самолечения. Наверное, многим читателям моя позиция покажется сомнительной, но я никого не пытаюсь склонить на свою сторону, так как считаю, что каждый волен поступать с самим собой так, как считает нужными, и нести полную ответственность за наступившие последствия.
   Но вначале – коротенькая зарисовка из прошлой заводской жизни.
   Однажды меня послали в командировку в Витебск в какой-то профильный то ли НИИ, то ли проектный институт, который курировал нашу тяжёленькую промышленность. Зима была в разгаре, поезд приходил рано, а уезжал поздно, так что я большую часть времени искал места, где бы посидеть в тепле. Здание железнодорожного вокзала в те не такие уж и далёкие времена для этих целей не подходило, естественно, совсем. И если до посещения НИИ я ещё как-то перекантовался, то маячивший призрак обморожения побуждал к решительным действиям после.
   Местом паломничества был выбран… правильно, Витебский медицинский университет, старейшие высшее медицинское учебное заведение моей необъятной, от Белостока до Смоленска, Родины.
   Естественно, я облазил весь корпус вдоль и поперёк, посетил выставку студенток буфет и собирался уже активно вмешиваться в педагогический процесс, но чёрт дёрнул меня посмотреть доску объявлений местного СНО – студенческого научного общества. Как раз в тот день было заседание одного из кружков в какой-то клинике бог знает где. Ну, пришлось засвидетельствовать своё почтение. :-)
   Естественно, я разговорился с тамошними студентами, послушал выступления и доклады, рассказал свою байку. Но больше всего мне запомнилась вот какая фраза, которую, по-моему, сказал один из студентов: «Порой больной гораздо лучше знает свою болезнь, чем врач».
   К сожалению, современная медицина не всесильна, существует много болезней, справиться с которыми она не может. Мои коллеги, конечно, прилагают титанические усилия, чтобы процент таких заболеваний с каждым годом уменьшался, но факт остаётся фактом: вылечить можно не всё.
   А отсюда я делаю следующий вывод. Если все доступные средства перепробованы и выявлена их низкая эффективность, то самолечение в такой ситуации вполне возможно. Раз при очередном n-ом обращении к доктору получаешь один и тот же набор рецептов и рекомендаций с заведомо ясными околонулевыми последствиями, какой смысл в обращении n+1?

   P.S. Ха-ха, следующий пост в ленте - этот. Только вывод другой я бы сделал - сами себя врачевать будем! :-)








superhimik: кот (кот)

   Уважаемые читатели.
   Некоторые из вас могли подумать, что позавчерашний мой пост – это 100 %-ный фейк. Если вы так подумали, то знайте – вы неправы. Я дал ссылку на исследование, проведённое в Волгоградском медицинском университете, за публикациями в области фармакологии которого я слежу очень давно, ещё до нашего проекта.
   Read more... )

Profile

superhimik: кот (Default)
superhimik

July 2017

M T W T F S S
     12
3456789
101112131415 16
17181920212223
24252627282930
31      

Syndicate

RSS Atom

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Sep. 26th, 2017 02:02
Powered by Dreamwidth Studios