superhimik: (кот в ауте)

   Подзабросил я свой блог. Есть как объективные причины, так и субъективные. Среди последних, наверное, - лень. А среди первых, думаю, возраст. О последнем - чуть подробнее.
   Я вспоминаю, как одна из многочисленных лаборантов того вуза, где я учился, говорила: "Дима, мне 51 год, и меня в жизни уже ничего не интересует. Ни-че-го". И я тогда подумал: "Неужели наступит такое время, когда я тоже буду так думать?..". Похоже, потихоньку наступает :-(.
   И ещё есть вот какой момент. Как правило, я не стесняюсь в своих выражениях и (допускаю, что не всегда справедливо) высказываюсь очень резко. Всё чаще и чаще, когда я начинаю набрасывать очередную "рыбу", ко мне приходят такие мысли: "Дима, ну нафига тебе это надо? Ну живёт этот хрен - ну и пусть себе живёт, нафиг мутить воду? Колбаса ведь от этого не подешевеет." После этого очередной феайл отправляется в корзину.
   Повеселиться. )

superhimik: (кот в ауте)

Не спрашивайте меня о значении, спросите об употреблении

Л. Витгенштейн.
Логико-философский трактат.


   Не без интереса наблюдаю за якобы спором о феромонах, который идёт в блогах.
   Как по мне, спор идёт не о чём. И вот почему.
   Нахально рискну предположить, что из всех читающих эти срачи, я единственный, кто не просто слышал о том, что такое феромоны, но и пытался их синтезировать. Просто я проходил обучение на кафедре, одним из научных направлений которой как раз и была разработка методов синтеза таких соединений. Кому интересно – это был пищевой феромон колорадского жука.
   Меня неприятно удивляет тот факт, что участники срача, в особенности химики, не посмотрят на определение, которое даёт феромонам наш главный законодательный орган – IUPAC, и пытаются обвинять во всех смертных грехах стрелочников.
   Узрите уже и не позорьтесь: https://goldbook.iupac.org/P04544.html



superhimik: кот (кот)

   Хочу поговорить о проблеме, с которой может столкнуться, а может и не столкнуться (если не продолжит своё существование) наша молодая белорусская демократия.
   Речь пойдёт о проблеме белорусского языка в образовании, точнее – о проблеме образования на белорусском языке. )


   P.S. Хотите бульбосрач - на здоровье. Только в этой камере ЖЖ он допускается исключительно в цивилизованной форме.

superhimik: кот (кот)

   Хотел вам дать зарисовку из жизни, но был в ленте один твит, и я не могу удержаться от того, чтобы не прокомментировать его.
   Внутри химического сообщества, как вы, возможно, знаете, есть куча разделений. Одно из них связано со специализацией в той или иной области знания. Я как-то начал об этом писать (1, 2, 3), но продолжения пока нет.
   Погрузиться в вопрос с лирическими отступлениями. )

superhimik: кот (кот)

   Написал как-то на одном сайте про некоторые субстанции, что они не являются веществами. А потом задумался, не чушь ли сморозил...
   Как теперь учат деток химии в хрустальном сосуде, вещество – это форма материи, которая имеет отличную от нуля массу покоя.
   Это верное, на мой взгляд, определение, совсем для школы не подходит, так как малому в 8-ом классе очень тяжело объяснить, что такое «материя» и «масса покоя». Но даже не в этом дело, а в том, что определение очень «нехимическое».
   Если бы меня попросили дать определение веществу, то я ответил бы, что вещество – это то, что является носителем химических свойств. Может, это очень нестрогое определение (и тоже не подходящее для школы), но у него, на мой взгляд, есть определённые достоинства. Например, оно «химическое». Согласно первому определению, стол и пылесос – это, безусловно, вещество (но стол и пылесос – не веществА), однако химия не изучает свойства стола и пылесоса. Во-вторых, оно подразумевает, что носители химических свойств неоднородны, т.е. за свойства может отвечать как молекула, так и кристалл.
   Ну и классику никто не отменял.






superhimik: кот (кот)

   Возможно, данная новость будет интересна только белорусам, но, надеюсь, и небелорусам тоже.
   Есть у нас, в Беларуси, свой дед с дорогими часами – Михаил Мясникович, который недавно был премьер-министром. Теперь у него непыльная для белорусских чинуш-пенсионеров-отставников должность – председатель никому ненужной в стране верхней палатки парламента.
   Михаил Мясникович заявил, что Беларуси нужны фармакологи (не клинические, а молекулярные), которые бы владели тонким органическим синтезом и могли разрабатывать для страны оригинальные лекарственные препараты.
   Пикантность заключается в том, что обучать таких специалистов планируется в Витебском государственном медицинском университете. Я ничего не имею против этого университета, более того - он мне нравится, и я считаю, что он готовил в своё время очень хороших врачей. До поры до времени это было единственное учреждение в Беларуси, которое готовило провизоров – фармацевтических работников с высшим образованием. Замечу, однако, что тонким синтезом фармсубстанций в Беларуси почти не занимаются, и в обязанности провизоров данный вид деятельности не входит, они в основном осуществляют контроль качества и работают в учреждениях аптечной сети.
   Учитывая, что специалистов по тонкому органическому синтезу готовят в стране в 1,5 высших учебных заведениях, а также отсутствие должной научной школы по этому профилю в Витебском меде, я думаю, что это учреждение Миша выбрал неправильно. И говорит во мне, конечно, не зависть, как вы бы могли подумать, а знание реалий подготовки химиков в стране.
   Кроме того, тонким органическим синтезом фармакологи, хоть клинические, хоть молекулярные, не занимаются, это исключительно химическая прерогатива.
   Ну, Миша, и ещё немного троллинга в никуда.
   Дедушка Михаил, ты знаешь, что вывод на рынок 1 оригинального лекарственного средства стоит 1 миллиард долларов? А ты знаешь, что ВВП Беларуси составляет 71 миллиард долларов США (данные на 2013 год)? А проценты ты находить умеешь? А про инвестклимат слышал? Или ты думаешь, что государство, чьи ЗВР составляют 4 млрд. $, будет из бюджета такие суммы выделять?
   Когда мы очень плотно занимались FINES Project, то я обзвонил все ведущие научные заведения Беларуси с целью узнать, кто из них что умеет делать и по какой цене.
   Итак, для сравнения.
   По моим сведениям, в Беларуси всего 2 электрофизиологических установки для patch-clamp: на физфаке БГУ и биофаке БГУ, причём вторую установку заведующий кафедрой привёз на себе из Англии, если я не ошибаюсь, и её используют для электрофизиологических исследований растительных клеток, то есть она в принципе не может быть задействована для поиска лекарственных средств. Без такой установки разработка серьёзного препарата для лечения заболеваний нервной системы (да и многих других) невозможна.
   В приличном институте Российской Академии Наук таких установок несколько штук.
   Установка для внеклеточной записи в Беларуси, по моим сведениям, всего одна.
   Пожалуй, пока для вас достаточно информации о перспективах разработки современных оригинальных лекарственных средств в Беларуси. Спасибо за внимание.












superhimik: кот (кот)

   Коллеги, как вы решаете проблему капиллярного эффекта при заваривании пакетированного чая?

superhimik: кот (кот)

   В прошлом посте я допустил в спешке ещё одну неточность. В протоколе клинических исследований говорится, что BIA 10-2474 интенсивно метаболизируется.
   В принципе, я писал, что возможно деметилирование N-метильной группы. Ещё возможен вариант С-гидроксилирования по циклогексановому кольцу.
   Если метаболизм интенсивный, то в таком случае логично посмотреть фармакологическую активность метаболитов. Что я и сделал.

   Среди всякой лабуды для деметилированного аналога вылезла и вот такая шняга: активность в отношении Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor (CGRP).
   Поскольку я не настолько хорошо шарю в тонкостях современных мишеней, то пришлось смотреть в Википедии энциклопедии. И что мы видим? Интересны следующие вещи.
   1) CGRP экспрессируется в нервной системе.
   2) Участвует в процессах регуляции тонуса сосудов, в частности, задействован в патогенезе мигрени.
   А что мы знаем? Токсический эффект BIA 10-2474 проявился на максимальной дозе, когда, возможно, в мозгу накопился токсичный метаболит. Токсические явления затронули нервную систему и дебютировали геморрагическими и некротическими поражениями.
   В принципе, для первоначальной гипотезы об участии CGRP, ИМХО, более чем достаточно. Для С-4-гидроксипроизводного по циклогексановому кольцу программа также выдаёт вероятное действие на CGRP.








superhimik: кот (кот)

   Год начинается непросто, здравствуйте.
   За те его три недели, что подходят к концу, раз пять, наверное, собирался сюда написать. Заготовил 3 рыбы, которые, правда, так и не выложу.
   Одно скажу. Хочется мыслить позитивно, сбывать мечты, радоваться, чего-то достигать хорошего. А думаю только о том, «что же будет с Родиной и с нами». Хреново. Хреново, собственно, то, что мысли об этом лезут в голову, и хреново всё то, что с этой родиной происходило, происходит и происходить будет. Виню себя, виню сограждан, виню отсутствие пулемёта, спор сибирской язвы, снайперской винтовки и ядерного оружия. Вот такой вот я стал человеколюбивый. Конец лирического отступления.
   Была у меня задумка пару лет назад осветить одну ситуацию во Франции, связанную с лекарствами для похудения, после приёма которых у части пациентов начала развиваться сердечная недостаточность, приводившая в некоторых случаях к смерти. Накопал кучу литературы, статей из СМИ, рыбу, опять же, написал огромную, но потом вдруг решил, что это всё неактуально, так как с момента обнаружения сердечно-сосудистого риска у этих лекарств прошёл год. Подумал, что вы всё это уже видели и обсуждали, так что читательского интереса, самого главного моего нapкoтикa, не будет.
   История, однако, развивается по спирали. Твиттер захлёбывается об очередном французском происшествии (мало Франция, что ли, их в последнее время испытывает?). В ходе клинических испытаний препарата BIA 10-2474, в задачу которых как раз и входила оценка безопасности лекарственного средства, несколько человек, получивших максимальную дозу, госпитализированы с серьёзным повреждением мозга, которое, скорее всего, приведёт к инвалидности. Один человек впал в кому и умер.
   Поначалу сведения об испытываемом соединении были неверными, и предлагаемая структура действительно подразумевала образование токсичного метаболита, хинонимина, знаменитого серьёзными побочными эффектами, о которых я в своё время писал. Однако уточнённая структура преобразовываться в хинонимин не может.

BIA 10-2474

   Что ж, попробую и я черкануть пару строк о том, что могло послужить причиной такого эффекта.
   Вероятности, на самом деле, три. Первая заключается в том, что побочный эффект есть продолжение влияния лекарства на мишень. Вторая возможность, как сказано выше, связана с токсичностью метаболитов. Третье – соединение способно связываться с мишенью, активность по отношению к которой не была предсказана, но оказалась роковой.
   Рассмотрим вторую возможность.
   Но прежде – один нюанс.
   То, что повредился головной мозг, - весьма странно. Основной метаболической активностью обладает печень, но о её повреждениях в ходе клинических испытаний не сообщалось. В то же время некротический и геморрагический характер поражения позволяет предположить (если следовать гипотезе токсического метаболита) специфическую мозговую метаболическую активность, которая превращает лекарство в яд, либо блокирование какого-либо метаболического пути, в норме служащего для предотвращения краниальных катастроф (к примеру, регулирование проницаемости ГЭБ или выход кальция из депо, ингибирование фактора некроза опухолей и т.д.).
   Итак, в рассматриваемой структуре есть 3 части: пиридиновая (А), имидазольная (Б) и циклогексиламиновая (В).
   Пиридиновые фрагменты склонны в организме образовывать более полярные N-оксиды. Фактически это всё, что можно предложить для такого тяжелого для электрофильной атаки фрагмента, как пиридиновый. Однако дело в том, что рассматриваемое соединение уже является N-оксидом, поэтому дальнейшие превращения этого фрагмента маловероятны, а если и идут (С-гидроксилирование), то лично я ничего страшного в них не просматриваю.

Образование N-окисда из пиридина.

   Имидазольная часть, как менее ароматическая, разрушается в организме гораздо легче. Но если применить в данном случае схему, по которой происходит распад гистидина, то, опять же, никаких токсичных метаболитов не просматривается.

Метаболизм гистидина. Источник: кликнуть.

   Третий, циклогексиламиновый фрагмент, представлен, по сути, амидом. Я могу предположить окислительное деметилирование, ведущее к амиду циклогексиламина и менее вероятный гидролиз амида. Оба пути не ведут к образованию чего-либо сверхтоксичного…
   Если кто-нибудь из вас сможет предложить образование токсичного метаболита, то с интересом выслушаю ваши идеи.
   Теперь к иным гипотезам.
   На мой взгляд, вероятность того, что побочное действие является продолжением основного эффекта препарата, мала.
   Основной мишенью BIA 10-2474 является каннабиноидная система, а именно – специфическая амидаза, FAAH.
   Основным эндоканнабиноидом является анандамид, который как раз и разрушается FAAH. Расчёт фармацевтической компании был на то, что BIA 10-2474 будет блокировать распад анандамида. Время жизни его в мозгу возрастёт, что и приведёт к желательным эффектам, т.е. снятию боли.
   Учитывая, что BIA 10-2474 – не первый препарат, блокирующий FAAH, участвовавший в клинических испытаниях, маловероятно, что его токсическое действие можно объяснить связыванием с основной мишенью. Кроме того, существуют нокаутные по гену FAAH животные, у которых не возникает некротического поражения мозга.
   Медицинские химики в своих блогах пытаются прогнать молекулу по различным базам с целью поиска возможных неприятных мишеней, т.е. расследования гипотезы № 3. Ну а чем я хуже?
   Вот что вышло.

   Ранее выложил неправильную структуру, не расставил заряды в N-оксиде. А потом забыл про карбонил :-(.
   Серотониновый синдром отменятся, [livejournal.com profile] stannum99 отзывается. :-)
   Итак, две вещи могут насторожить.
   1. BIA 10-2474 может воздействовать на S1P-рецепторы, которые, как полагают, способны контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера. Если в результате воздействия он становится более проницаемым, то это облегчает попадание токсичных веществ в мозг. Замечу, что один из подтипов этих рецепторов встречается исключительно в центральной нервной системе.
   2. Есть вероятность взаимодействия лекарства с рецепторами другого типа, CGRP, которые встречаются исключительно в нервной ткани и, по-видимому, регулируют тонус сосудов, явно пострадавших у пациентов, принимавших препарат.
   С учётом того, что метаболиты BIA 10-2474 также могут взаимодействовать с CGRP-рецепторами, могу выдвинуть следующую гипотезу, объясняющую токсичность испытываемого лекарства.

   Многократный приём (а повреждения мозга возникли именно при многократном приёме) за счёт связывания с S1P вызывал повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для последующих доз препарата и его метаболитов. BIA 10-2474 и метаболиты начали интенсивно проникать в мозг и связываться с CGRP-рецепторами, в результате чего тонус сосудов мозга изменился, возникло мозговое кровотечение.
   Кроме того, S1P рецепторы содержатся и в иммунных клетках, поэтому не исключено присоединение к патологическому процессу иммунной составляющей. Кстати, применение глюкокортикоидов в данном случае может способствовать улучшению состояния, что и произошло у некоторых пациентов. Вот такие спекуляции.
   Берегите себя!
   Ваш [livejournal.com profile] superhimik.




































superhimik: кот (кот)

   Ну не могу я удержаться и не продолжить трясти болотце разглагольствования о Нобелевских премиях 2015. Ну что с меня взять?.. Змагаюсь, как могу, теряя свой лоск как теряет линяющий кот свою шерсть!
   Новопоименованный [livejournal.com profile] drbernat обратил моё внимание на Нобелевскую премию по медицине и физиологии. И я хочу вам сообщить: справедливость в мире есть!
   2 из 3 лауреатов Нобелевской премии, а именно, Сатоси Омура и Ту Юю, - химики-фармацевты. Омура открыл и изучал механизм действия антигельминтного препарата ивермектин, а Юю открыла артемизинин и синтезировала дигидроартемизин - самые современные противомалярийные препараты.
   Парадокс )




superhimik: кот (кот)

   Я был бы не superhimik, если бы не написал в начале сентября образовательный пост. Планировал, вообще-то, написать о применении диагностического подхода в химии после того, как послушал один курс на coursera.org, но потом случилось вот что. Узнал, что сразу у двух знакомых дети собираются учиться на химиков. Поэтому голосовалка!
[Poll #2021535]    Жду ваших развёрнутых каментов!
   P.S. Думаю, всем нам будет интересно послушать тех, кто против.



superhimik: (кот в ауте)

   Специально для тех министров образования, которые в танке. «Мини-болонская система». Вы там с ума посходили? Какая, нахер, "мини-болонская" система?! У нас студент ОДНОГО факультета НЕ МОЖЕТ послушать лектора, который в другой группе ТОГО ЖЕ факультета лекции читает!
   Государство за налоги родителей мало того, что решает за студента, в каком колхозе где ему работать по распределению, так и ещё и определяет, какие ему в рамках своей специальности лекции слушать! Nothing, как говорится, personal, но, при всём уважении, не надо сравнивать востребованность в Республике Беларусь стереоселективного пентахренилирования в матрице аргона и электрохимического никелирования. Пусть студент решит сам, что ему изучать углубленно! И сам потом несёт ответственность за принятое решение.
   А то они там, блядь, сидят и штаны протирают опять же, за родительские налоги, а потом выдают на-гора «мини-болонские» системы. Выдайте формирующейся личности свободу в рамках выбора спецкурсов, грамотеи.
   P.S. В рамках конструктива, хотя уже сто раз писал. Выдать каждому студенту на соответствующем курсе список всех предалагаемых спецкурсов: подробную программу, список литературы, темы семинаров/практических занятий и предлагаемые на практикуме работы. Расписание занятий сформировать согласно пожеланиям учащейся общественности. Болонщики хреновы...


superhimik: кот (кот)

   Лично я ничего не делаю. Но если только это не касается одной сферы, в которой я более менее разбираюсь, - химии. Итогом могут быть интересные сра посты.
   Итак, есть один блогер, который загадывает себе и ЖЖ-сообществу секреты полишинеля загадки. Это [livejournal.com profile] shkrobius – физхимик (правда, я в этом сегодня сильно усомнился), я иногда натыкаюсь на перепосты его сообщений. Как я заметил, мы с ним похожи, потому что он тоже любит рассуждать на биологические темы.
   По своему опыту могу сказать, что рассуждать на непонятные тебе самому темы очень интересно, потому что ты не знаешь границ своей компетентности. И хотя я считаю, что каждый волен заблуждаться и вводиться в заблуждение, со стороны это может выглядеть смешно. Но когда смешно мне одному, то это не очень интересно, хочу, чтобы и вы посмеялись.
   Посмеяться вместе. С элементами hardcore. )




superhimik: кот (кот)

   В марте 2014 года мир для меня изменился. Навсегда. Дольше молчать об этом я просто не могу, уж простите, друзья, меня грешного.
   Интернет сделал возможным общение людей, которые могут находиться практически в любых точках мира. И если раньше картина мира состояла только из сообщений различного рода СМИ, то теперь каждый может попытаться донести свою правду. Или ложь.
   И многие из вас, те, кто читает меня, кого читаю я (и сам [livejournal.com profile] superhimik, конечно, не исключение) не преминули этой возможностью воспользоваться. Что ж, всё это останется на нашей с вами совести.
   Read more... )




superhimik: кот (кот)

   Коллеги, подскажите, пожалуйста, рисовалку для органика. У меня с универа осталась ISIS Draw 2.4, область применения которой - этот блог. Но меня задалбывает, честно скажу, каждый раз вставлять это в фотошоп и сохранять как jpeg. Может, за 10 лет появились программы, которые делают это автоматически?
   Спасибо.

superhimik: кот (кот)

Have a dream? Run to it. Cannot run? Walk to it. Cannot walk? Crawl to it. Cannot crawl? Lay in the dream direction!
Do you have a dream?..

Слова народные в интерпретации [livejournal.com profile] balsara


Read more... )


   Обновление 3 )

superhimik: кот (кот)

   Вышел тут у меня не так давно спор с [livejournal.com profile] leolion_1. Там, собственно, парочка оспариваемых обидных тезисов была, но я остановлюсь на одном.
   Читал "подшивки" вестника МГУ, благо он выложен на всеобщее обозрение. И нашёл иллюстрацию того, что "неуспех" в современной науке абсолютно уместен, и рассказывать о неподтверждении своей гипотезы - это нормально. Подозреваю, что [livejournal.com profile] leolion_1 просто слишком честолюбива, чтобы говорить о своём неуспехе. Но многие не гнушаются, честь им и хвала. Наверное, на страницах Nature или Science о таком "неуспехе" не расскажешь, но в вестнике МГУ почему бы и не попробовать всё равно никто не узнает.
   Пример будет органический. )


   Однако. )


superhimik: кот (кот)

   Возможно, мои читатели помнят, как я сравнивал работу химика-синтетика со сборкой часов в закрытом чёрном ящике. Это сравнение звучало в одной из частей саги о синтезе хинина - неплохо было бы её закончить, кстати.
   Недавно [livejournal.com profile] shvarz высказывался на просторах ЖЖ о принципиальной разнице в походах к изучению природы у химиков и биологов. Полюбуйтесь, я нарыл картинку, которая иллюстрирует разницу на примере работы генетика и биохимика.
   Первый по одной вытаскивает детали (гены) из работающего объекта (машины, т.е. организма), чтобы понять, какая деталь является ключевой для того или иного процесса (т.е. без какой детали машина не заведётся, а организм не сможет выполнять изучаемую функцию).
   Второй, наоборот, кладёт по одной детальке (белку) в коробку, чтобы понять, какое минимальное их число обеспечит работу объекта (т.е. воспроизведение изучаемого процесса).

Автор: Prof. Dr. B. Conradt






Profile

superhimik: кот (Default)
superhimik

July 2017

M T W T F S S
     12
3456789
101112131415 16
17181920212223
24252627282930
31      

Syndicate

RSS Atom

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Sep. 26th, 2017 02:01
Powered by Dreamwidth Studios