superhimik: кот (Default)
[personal profile] superhimik

   Постоянным читателям известно моё, мягко говоря, скептическое, отношение к качеству лекарственных средств «белорусского» производства. К сожалению, собственного синтеза субстанций в Беларуси очень мало, и сырьё для дженериков низкого ценового сегмента (а именно в таком ценовом сегменте работает большинство белорусских фармацевтических предприятий) закупается в Китае и Индии. Последнее обстоятельство (страна происхождения) никоим образом не говорит о качестве, так как и в Индии, и в Китае доступны субстанции весьма разного уровня очистки. Тем не менее, хорошее не так часто стоит дёшево, сами понимаете...
   Недавно у нас произошло очередное несчастье – молодая женщина, мать двоих малолетних детей, умерла, вероятно, от анафилактического шока, после инъекции белорусского цефтриаксона, разведённого белорусским же лидокаином.
   
   Прежде чем детально погрузиться в дебри лекарствоведения, хотелось бы вам рассказать о реакции регуляторного органа.
   Во-первых, приостановлена, до разбирательств, реализация серий лекарственных средств, вызвавших аллергическую реакцию. Это понятно. Если лекарства были ненадлежащего качества, надо это подтвердить и выяснить причину.
   Во-вторых, в ЛПУ было направлено письмо «Об оптимизации использования антибактериальных лекарственных средств на амбулаторном этапе оказания медпомощи». В нём указано, помимо всего прочего, следующее:
   — исключить средство «Цефтриаксон» из укладок по оказанию скорой медпомощи (аптечек), формируемых на основании приказа Минздрава № 1030 от 30.09.2010 «Об утверждении клинического протокола оказания скорой медпомощи…» (алгоритмы «Пневмония», «Высокопатогенный грипп», «Менингеальная инфекция» — и заменить данное средство на цефалоспорин 3-го поколения «Цефотаксим» (разовая доза для оказания неотложной помощи — 2 г для взрослых, 50 мг/кг для детей и подростков);
   — при возможности госпитализации пациентов с подозрением на тяжелые формы внебольничной пневмонии, грипп — в течение 2 часов с момента установления диагноза на амбулаторном этапе указанное лекарственное средство «Цефтриаксон» не вводится.
   А вот это уже интересно. Я не берусь судить о терапевтическом потенциале цефтриаксона, поскольку не врач, но у меня возникают следующие вопросы: почему изъяли цефтриаксон и почему это сделано только сейчас? Неужели на основании только одного случая? Или были ещё случаи, которые не подверглись широкой огласке?
   Теперь рассмотрим цефриаксон на молекулярном уровне.

   Цефтриаксон – это полусинтетический цефалоспорин, который, как и известный всем пенициллин, принадлежит к бета-лактамным антибиотикам. Суть действия практически всех бета-лактамов сводится к ингибированию фермента, который «ткёт» оболочку бактериальной клетки. Антибиотик необратимо ацилирует активный центр фермента, последний приостанавливает работу, в результате чего получаются дефекты в оболочке бактериальной клетки, быстро от них погибающей.
   Принято считать, что бета-лактамные антибиотики относительно безопасны, и, как правило, хорошо переносятся. Однако их способность вызывать аллергические реакции следует из механизма их действия – ацилирования бактериального фермента. Бета-лактамы потенциально способны ацилировать любую макромолекулу, в том числе и нашего с вами организма, в результате чего может образоваться то, на что среагирует иммунитет и возникнет аллергическая реакция.
   К слову, об этом я писал, когда во всех красках повествовал о продуктовой войне, связанной с обнаружением в белорусских молочных продуктах антибиотиков.
   Таким образом, печальный исход в виде анафилактического шока не исключён при приёме любого бета-лактама, поэтому подозревать ненадлежащее качество лекарственное препарата, хоть это на меня и не похоже, в данном случае в первую очередь я бы не стал.
   Поскольку инъекции цефтриаксона болезненны, его разводят анестетиком, в частности, лидокаином.
   В этом кроется ещё один источник опасности. Дело в том, что анестетики группы лидокаина также могут вызывать аллергические реакции. Причина точно такая же, как и в случае цефтриаксона. Один из метаболитов лидокаина представляет собой злополучный хинонимин, который может алкилировать белки нашего организма, которые при этом становятся потенциальными аллергенами со всеми вытекающими.

   Кстати, вторая причина развития анафилактического шока не связана с образованием метаболитов. Лекарственные средства могут сами по себе вызывать высвобождение медиаторов аллергической реакции ещё до того момента, как успеют метаболизироваться. Поэтому ненадлежащее качество лекарственного средства не стоит рассматривать как первый фактор риска, особенно в случае отягощённого аллергического анамнеза, который имел место в данном случае.
   Таким образом, вероятнее всего смертельная аллергическая реакция связана с индивидуальной чувствительностью пациентки, а не с конкретным лекарственным средством как таковым. Иными словами, реакция у неё могла возникнуть и на препарат самого что ни на есть кошерного буржуйского производства.
   Тем не менее, рассмотрим и другие возможности.
   От них не стоит отказываться по следующим причинам:
   1) Описанный случай не единичный, ранее уже были нежелательные реакции на этот препарат, в том числе и со смертельным исходом. Учитывая, что в белорусских стационарах не лечат импортными лекарствами (если есть отечественные аналоги), дело может быть именно в них.
   2) Удивляет запрет белорусского Минздрава на цефтриаксон при оказании срочной медицинской помощи. Учитывая, что в укладках также только белорусские лекарства (если есть их отечественные аналоги), дело, опять-таки, может быть в них.
   3) Конечно, третья причина весьма сомнительная – отзывы на форумах. К слову сказать, я бы хотел, чтобы все форумы на белорусских сайтах были запрещены по политическим соображениям, и сам я не оставляю там комментарии. Тем не менее, некоторые люди, которые тоже поимели аллергическую реакцию на отечественный цефтриаксон, не поленились посмотреть серию лекарственного средства в аптечке. И, о чудо, она совпала с той, которую отзывает Минздрав!
   Поскольку лиофилизированные порошки для инъекций у нас производит всем хорошо знакомое по жучкам в своих флаконах предприятие, удивляться, что от лекарств этого предприятия кто-то умер, к моему большому сожалению, не приходится.
   Такие неприглядные истории, конечно, навевают сомнения по поводу качества препаратов. Если допустить, что качество пострадало и на сей раз, то предположения могут быть такими.
   Во-первых, поскольку предприятие уже было уличено в жуках, нельзя полностью исключить наличия посторонней нелекарственной примеси в использованном для инъекции флаконе. Очевидно, это что-то помельче жука. Например, блоха.
   Есть и другое предположение. Например, приобретённая заводом субстанция была плохо очищена от химических примесей. Посмотрим в фармакопее, какие это могут быть примеси, и попробуем оценить их аллергенный потенциал.
   В Белорусской фармакопее речь идёт о 4 специфических для цефтриаксона примесях и 2 неспецифичных (N,N-диметиланилин и 2-этилгексановая кислота), которые используются при его выделении из реакционной массы.
   Из этих четырёх примесей первая (примесь А) – это E-изомер цефтриаксона, его аллергический потенциал точно такой же. Пятая примесь (примесь E) – это полупродукт синтеза, лишённый заместителя при лактамном цикле, он тоже, по моему мнению, не представляет существенного вреда в плане сенсибилизирующего действия. Аналогично, как я могу предположить, обстоят дела и с примесью C – это полупродукт синтеза цефтриаксона. Основной фрагмент его молекулы полностью входит в состав антибиотика, так что я бы не ожидал, что его аллергизирующее действие будет превосходить аллергизирующее действие самого цефтриаксона.

   Гораздо любопытнее обстоят дела с примесями В и D.
   Примесь В представляет собой продукт деградации самого цефтриаксона или одного из полупродуктов его синтеза. Обращает на себя внимание наличие двойной связи, соседствующей с карбонильной группой.

Химики называют такие соединения α,β-непредельными карбонильными соединениями. α,β-непредельные карбонильные соединения обладают повышенной реакционной способностью в реакциях присоединения по Михаэлю, то есть являются неплохими алкилирующими агентами. В организме человека они могут алкилировать белки и превращать их в потенциальные аллергены. Поэтому неудивительно, что содержание примеси В должно строго контролироваться. В принципе, и сам цефтриаксон представляет собой α,β-непредельное карбонильное соединение, однако примесь В гораздо активнее. Кроме того, она может «работать» и как ацилирующий агент.
   Примесь D – промежуточное вещество, используемое для синтеза цефтриаксона, так называемый MAEM. Будучи тиоэфиром, MAEM используется для ацилирования 7-аминоцефалоспориновой кислоты. Однако в организме человека это вещество может, как и сам цефтриаксон, только с большей силой (уж прошу коллег простить мне этот нехимический термин) ацилировать белки, превращая их в аллергены, поэтому эта примесь также должна нормироваться в антибиотике.

   Несмотря на то, что во многих странах статус фармакопеи как регулирующего документа весьма высок, он, к сожалению, не может охватить всех аспектов качества лекарственного средства. И вот почему.
   Приведённый в Белорусской (и любой другой) фармакопее перечень родственных примесей, подлежащий нормированию в субстанции цефтриаксона, не может быть полным, так как не учитывает того, что это вещество может быть синтезировано большИм количеством способов с использованием других полупродуктов.
   Для того, чтобы убедиться в неполноте, заглянем, к примеру, в материалы Международной фармакопеи. Мы обнаружим, что в них перечислено не 5, а 7 родственных примесей, которые могут быть обнаружены в цефтриаксоне! Интересно, нормируют ли в Борисове содержание этих 2 дополнительных веществ? И какой, кстати, у них предел по числу жучков в одном флаконе?
   В контроле качества лекарственных средств есть один нюанс. В Белорусской фармакопее есть требования лишь к субстанциям, то есть сырью для производства лекарств. Требований к готовым формам конкретного изготовителя в ней нет, этот документ является коммерческой тайной. Существенно то, что к готовой форме лекарственного средства может не предъявляться таких жёстких требований, как к субстанции. Тем не менее, в процессе производства, предположим, той же лиофильной сушки, может произойти накопление опасных примесей, которые не будут проконтролированы в готовом продукте. Всё это, конечно, остаётся на совести изготовителя, на нашей с вами белорусской совести. Доверите ли вы ей самое ценное?..


































Page generated Sep. 26th, 2017 01:59
Powered by Dreamwidth Studios