superhimik: кот (Default)

   За последнюю неделю я просмотрел десятки роликов о таком заболевании как лимфома Хождкина (ЛХ). Естественно, как [personal profile] superhimik, я не могу не высказать свои соображения по поводу лечения данного заболевания. А как же иначе?
   Постараюсь обойтись без исторических экскурсов, которые, как знают постоянные читатели, мной очень любимы. Вполне вероятно, данный пост положит начало новому типу сообщений в этом блоге, где я задаю вопросы и несу всякую пургу высказываю свои соображения по поводу той или иной медико-биологической проблемы.
   Для меня стало неожиданностью, что опухолевый лимфатический узел при лимфоме Ходжкина содержит не более 1 % (!) злокачественных клеток, представленных клетками Рид-Штернберга-Березовского (кРШБ) и клетками Ходжкина (кХ). По сути, уже отсюда следует вывод о том, что нормальные клетки организма, окружающие злокачественные, так называемое реактивное микроокружение, играют в патогенезе этого заболевания ключевую роль.

Лимфатический узел при ЛХ. Многоядерная кРШТ вверху справа. Внизу слева и справа - одноядерные кХ. Источник: кликнуть.

   Если я всё правильно понял, кРШБ и кХ - это бывшие В-лимфоциты, которые подвергались в лимфоузле нормальной направленной мутации для того, чтобы сгенерировать при встрече с антигеном уйму всевозможных антител и превратиться в клетки иммунологической памяти или в плазматические клетки. Те В-клетки, которые после мутации, контролируемой самим организмом, формируют антитела против антигенов своего же организма, должны быть отсеяны. Подыхают они с помощью апоптоза. Однако при генетических поломках способность к апоптозу может утрачиваться, и возникает опухоль - ЛХ.
   Мне интересно следующее. Предположим, что злокачественные клетки ЛХ - это В-лимфоциты, которые должны были умереть, так как могут вырабатывать аутоантитела. Сохраняется ли у кРШБ и кХ способность к выработке таких антител? И если да, то может ли это каким-то образом способствовать опухолевой прогрессии?
   У меня была мысль, что, может быть, наличие аутоантител на поверхности этих клеток можно использовать в терапии. Например, изготовить антитела против этих аутоантител, чтобы ввести их в организм и выбить злокачественные клетки. По идее, никакие другие клетки при этом затрагиваться не должны. Но потом я узнал, что клетки ЛХ очень плохо растут in vitro, что сводит такую возможность на нет. Кроме того, после более глубокого копания в учебнике по иммунологии стало понятно, что отсеиваются не только В-клетки, которые образуют аутоантитела, но и те, которые образуют "хорошие" антитела низкой аффинности.
   Неизвестно, что привлекает клетки микроокружения к кРШБ и кХ - воспаление, возникающее при опухолевом перерождении лимфатического узла, или непосредственно сами злокачественные клетки.
   У меня есть такие соображения. В нормальном лимфатическом узле В-клетка в ходе своего созревания, т.е. превращения в клетку памяти или предшественницу плазматической клетки, также окружена множеством клеток. Часть клеток презентирует антигены, чтобы мутация проходила как положено, часть съедает остатки неправильно мутировавших клеток. Безусловно, все эти процессы происходят при непосредственном контакте. Говоря химическим языком, клетки лимфатического узла имеют сродство к нормальным В-клеткам, проходящим дифференцировку.

Упрощёная схема созревания В-лимфоцитов (B-cell) в лимфотическом узле. Обратите внимание на контакты с T-клетками (T-cell) и фолликулярными клетками (FDC). Источник: кликнуть.

   Мне кажется, что злокачественные клетки ЛХ контактируют с реактивным окружением уже опухолевого узла по той же причине - они не утратили молекулярные механизмы, способствующие сохранению клеток микроокружения сродства к ним.
   Во всех отсмотренных роликах в качестве нового пути лечения лимфогранулематоза предлагается ещё не реализованная опция: воздействие на это микроокружение. Прежде чем порассуждать, каким образом это может быть осуществлено, немного о том, зачем это вообще надо.
   Одним из наиболее распространённых подходов к лечению злокачественных новообразований является экзогенное (мой термин) удаление опухолевых клеток из организма. Применяют 3 способа: хирургическое лечение - удаляют опухолевую ткань; цитостатические препараты - они убивают опухолевые клетки; облучение, также убивающее клетки опухоли.
   Существенным недостатком всех трёх способов является то, что одновременно с ненормальными уничтожаются и хорошие клетки. Два последних способа имеют ещё один грозный недостаток - они сами мутагенны. Таким образом, у вылеченного больного спустя несколько десятилетий возникают вторичные опухоли.
   Последнее как нельзя более актуально при ЛХ, которая, в общем-то, хорошо лечится даже на продвинутых стадиях вторым и третьим способом. В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы уменьшить токсичность терапии и не просто очистить организм от опухолевых клеток, но и предотвратить образование вторичных опухолей. Один из действенных подходов - диагностический, который заключается в том, чтобы тем или иным способом определить, каких больных можно меньше облучать или давать меньше курсов химиотерапии.
   Но у ЛХ есть и вторая проблема. У части пациентов возникает рецидив, а часть просто нечувствительна к цитостатическим препаратам. Такие пациенты имеют плохой прогноз.
   Надеюсь, я понятно объяснил, зачем нужны новые подходы для лечения ЛХ. Во-первых, чтобы вылеченные пациенты не заболели раком. Во-вторых, чтобы можно было помочь тем, кто рецидивирует или не отвечает на цитостатическую терапию первой линии. Кроме того, было бы круто запустить такой процесс, при котором опухолевые клетки удалил бы сам организм, а нормальные клетки при этом не затрагивались (эндогенное удаление).
   Рассмотрим, каким образом влияние на реактивное окружение кРШБ и кХ может помочь в лечении ЛХ. В принципе, эти пути уже намечаны и часть из них даже пытаются реализовать в клинике. Такая разобщающая (мой термин) терапия должна быть направлена на то, чтобы свести контакты реактивного микроокружения с кРШБ и кХ к минимуму. Необходимость этого следует из той посылки, что это реактивное микроокружение поддерживает жизнь опухолевых клеток.

Взаимодействие опухолевых клеток ЛХ (HRS) с реакивным микроокружением. Источик: F. Montarini, C.S.M. Diefenbach//Clinical Advances in Hematology and Oncology. 2015, vol. 13, issue 8, p. 518-524.

   Кстати, хотел бы отметить, что, скорее всего, стволовыми клетками опухоли ЛХ вляются не кРШБ (трудно себе представить, как может размножаться это нечто с несколькими ядрами), а кХ. Пока, как вы видите, в статьях главным актором рисуют кРШБ. В принципе, с учётом того, что иммунный фенотип кРШБ и кХ схож, а также с учётом того, что привлекаемое кРШБ окружение "работает" и на реплицирующиеся кХ, это может оказаться не таким уж и важным.
   Логика диктует следующий процесс поиска путей решения проблемы. 1. Определить, за счёт каких рецепторов реализуется сродство клеток микроокружения к опухолевым. 2. Найти агент, который может блокировать эти рецепторы. 3. Получить профит в виде длительных полных ремиссий и излечений.
   Существует следующая проблема. Молекулы, которые обеспечивают контакт опухолевых клеток ЛХ и микроокружения - это молекулы, в норме присутствующие на многих клетках иммунной системы. Поэтому нет гарантий, что при воздействии на эти молекулы не нарушатся нужные процессы. Во-вторых, посмотрите на рисунок. Эти, сцуко, опухолевые клетки имеют очень много рецепторов, посредством которых реализуют сродство клеток микроокружения к себе. Невозможно создать агент, который бы действовал на всё. Остаётся надеяться, что есть какое-то ключевое взаимодействие, которое критично для поддержания жизни опухолевых клеток. И тогда надо искать именно его. Я упомянул, что клетки ЛХ плохо растут in vitro. Тем не менее, несколько клеточных линий, полученных от больных, всё же существуют. Рискну предположить, что клеткам этих линий микроокружение почти не нужно. Может, для поиска критичных молекул стоить посмотреть профиль экспресии этих клеточных линий? Если моё предположение верно, то у них должен быть понижен уровень экспрессии тех белков, которые способствуют контакту с клетками микроокружения, т.е. критичных для их выживания в организме.
   Второй вариант, который в какой-то мере является модификацией первого и потому имеет те же недостатки, заключается в следующем. Непосредственный контакт клеток реализуется за счёт рецепторного взаимодействия, т.е. через макромолекулы на поверхности. Но опухолевые клетки могут продуцировать и растворимые факторы, привлекающие клетки микроокружения. Можно попытаться блокировать продукцию этих факторов или нейтрализвать их антителами. Кстати, этот подход на рисунке не приведён, хотя факторы паракринной регуляции на нём отмечены.
   Есть ещё одна мысль. Как бы не получилось так, что разобщающая терапия сработает опухоли на руку. Если клетки ЛХ так зависимы от микроокружения и вдруг резко перестанут держаться за эту сиську, не приведёт ли это к тому, что их будет труднее уничтожить?..
   До сих пор я писал, что это клетки микроокружения имеют сродство к кРШБ и кХ, хотя, конечно, это неточно. Наверняка сродство опухолевых и реактивных клеток взаимно. Это означает, что блокировать можно мишени как находящиеся на клетках ЛХ, так и на клетках микроокружения. В принципе, рисунок выше отражает такие попытки.
   Также отмечается, что в реактивном микроокружении нарушен баланс иммунных клеток, в частности, мало лимфоцитов, непосредственно принимающих участие в цитотоксических реакциях или опосредующих их. Их оттуда отгоняют другие лимфоциты и сами опухолевые клетки. А что если локально, рядом с местом возникновения опухоли, вводить пациентам препараты, которые привлекают Th1- и СD8+-лимфоциты и "отпугивают" Th2- и Treg-лимфоциты? Можно использовать трансдермальную систему доставки, например, которая будет высвобождать терапевтический агент такого рода и создавать его повышенную концентрацию в зоне опухоли, не влияя на общий статус иммунной системы.
   Я прекрасно отдаю себе отчёт в том, что большая часть моих идей, если не все, могут оказаться абсолютно бредовыми. Но мне очень интересно рассуждать на такие терапевтические темы. Если и вам тоже было интересно - дайте знать, я продолжу.






















superhimik: кот (Default)

   Ну что, пупсики, продолжим?
   Продолжить. )


superhimik: кот (кот)

   Как известно, в США, обители демократии, одним из главных видов казни является смертельная инъекция. В Беларуси приговорённых к смертной казни расстреливают, так что знания фармакологии исполнителям данной процедуры не нужны и они могут смело пропускать этот пост. Кстати, женщин в Беларуси к смертной казни не приговаривают. Но это и неудивительно, так как гендерное равенство, как и многие другие права, в Беларуси декларируются лишь формально. (Ага, феминист из меня ещё тот!).
   Между прочим, врачам в США запрещено принимать участие в смертной казни по этическим причинам; они лишь могут быть приглашены для наблюдения за ходом процедуры, для констатации смерти и для последующего вскрытия тела. Это приводит к большому количеству казусов. То выясняется, что дозу введут меньшую, и сердце останавливается у человека, находящегося в сознании, то в вену не попадают, а вводят лекарство в мышцу, в результате человек чувствует, как наступает удушье.
   Интересно, как бы себя повели белорусские медики, если бы этот вид смертной казни начали практиковать в моей стране? Отказались бы от такой халтуры, или, склонив голову, как и 83 % моего славного народ(ц)а, повиновались бы распоряжению партии под страхом лишиться кровно заработанных 300 $? Кстати, для эвтаназии применяют примерно те же препараты, что и для смертной казни.
   Казнить, нельзя помиловать. )




superhimik: кот (кот)

   Предыдущие части:
   Первая
   Вторая
   Третья
   Я обещал информировать вас, уважаемые читатели, о ситуации с изучением тяжёлых побочных реакций (в том числе смертельных), вызванных в ходе клинических испытаний веществом BIA 10-2474.
   На днях вышла статья, в которой детально описана клиническая картина токсического поражения добровольцев, принявших участие в испытаниях. Резюме статьи расположено по адресу: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604221.
   Кажись, у меня появилась новая гипотеза о природе токсичности этого вещества.
Мне всё время не давало покоя то, что а) на МРТ есть поражения весьма характерных областей: гиппокампа, миндалевидного тела, коры, варолиева моста; б) неврологические симптомы характеризуются амнезией, мозжечковым синдромом, двоением в глазах, атаксией.
   И когда я сегодня посмотрел ещё раз на формулу соединения, у меня внутри щёлкнуло: никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (n-AChR)!
   Как я уже писал, N-оксиды, к которым относится BIA 10-2474, в ходе метаболизма могут претерпевать восстановление. Но если N-оксид из BIA 10-2474 восстановится, то получится молекула, которая очень сильно напоминает никотин, который связывается с n-AChR. Логично предположить, что с n-AChR будет связываться и метаболит.
   К чему это приведёт?
   Не сразу стало известно, что BIA 10-2474 является необратимым ингибитором гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), который ковалентно связывается с мишенью и ацилирует её.
   Вполне может быть, что метаболит, который накапливается в мозгу лишь после приёма большого количества BIA 10-2474, связавшись с n-AChR, проацилирует и его. Естественно, при ацилировании рецептор будет выведен из строя.

   Если учесть, что никотин сильнее всего связывается с α4β2-подтипом n-AChR, то становится понятным, почему на томограммах выглядят повреждёнными именно те части мозга, в которых эти рецепторы наиболее распространены.

Распределение никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в различных частях мозга по подтипам. Источник: кликнуть.

   Таким образом, метаболит BIA 10-2474 оказался, вероятно, своего рода необратимым антихолинергиком, выведшим из строя никотиновые ацетилхолиновые рецепторы пострадавших пациентов.
   Буду ждать экспериментального подтверждения своей гипотезы.















superhimik: кот (кот)

   Как, возможно, помнят некоторые из вас, уважаемые читатели, несколько месяцев назад я писал (раз, два) о несчастном случае, произошедшем во Франции в ходе первой фазы клинических испытаний лекарственного средства BIA 10-2474.
   С тех пор я внимательно слежу за развитием событий. И вот: недавно вышел отчёт группы экспертов о причинах случившегося. Кому интересны мои комментарии – прошу под кат.
   Очень много букв. )



superhimik: кот (кот)

   Хотел вам дать зарисовку из жизни, но был в ленте один твит, и я не могу удержаться от того, чтобы не прокомментировать его.
   Внутри химического сообщества, как вы, возможно, знаете, есть куча разделений. Одно из них связано со специализацией в той или иной области знания. Я как-то начал об этом писать (1, 2, 3), но продолжения пока нет.
   Погрузиться в вопрос с лирическими отступлениями. )

superhimik: кот (кот)

   Несмотря на некую паузу в FINES Project, я продолжаю свои нейрофизиологические и психофармакологические изыскания.
   Хочу поделиться с вами теорией (не моей) о том, почему психостимуляторы обладают аддиктивным потенциалом. Из рубрики hardcore.
   Заглянуть на свой страх и риск. )



superhimik: кот (кот)

   Год начинается непросто, здравствуйте.
   За те его три недели, что подходят к концу, раз пять, наверное, собирался сюда написать. Заготовил 3 рыбы, которые, правда, так и не выложу.
   Одно скажу. Хочется мыслить позитивно, сбывать мечты, радоваться, чего-то достигать хорошего. А думаю только о том, «что же будет с Родиной и с нами». Хреново. Хреново, собственно, то, что мысли об этом лезут в голову, и хреново всё то, что с этой родиной происходило, происходит и происходить будет. Виню себя, виню сограждан, виню отсутствие пулемёта, спор сибирской язвы, снайперской винтовки и ядерного оружия. Вот такой вот я стал человеколюбивый. Конец лирического отступления.
   Была у меня задумка пару лет назад осветить одну ситуацию во Франции, связанную с лекарствами для похудения, после приёма которых у части пациентов начала развиваться сердечная недостаточность, приводившая в некоторых случаях к смерти. Накопал кучу литературы, статей из СМИ, рыбу, опять же, написал огромную, но потом вдруг решил, что это всё неактуально, так как с момента обнаружения сердечно-сосудистого риска у этих лекарств прошёл год. Подумал, что вы всё это уже видели и обсуждали, так что читательского интереса, самого главного моего нapкoтикa, не будет.
   История, однако, развивается по спирали. Твиттер захлёбывается об очередном французском происшествии (мало Франция, что ли, их в последнее время испытывает?). В ходе клинических испытаний препарата BIA 10-2474, в задачу которых как раз и входила оценка безопасности лекарственного средства, несколько человек, получивших максимальную дозу, госпитализированы с серьёзным повреждением мозга, которое, скорее всего, приведёт к инвалидности. Один человек впал в кому и умер.
   Поначалу сведения об испытываемом соединении были неверными, и предлагаемая структура действительно подразумевала образование токсичного метаболита, хинонимина, знаменитого серьёзными побочными эффектами, о которых я в своё время писал. Однако уточнённая структура преобразовываться в хинонимин не может.

BIA 10-2474

   Что ж, попробую и я черкануть пару строк о том, что могло послужить причиной такого эффекта.
   Вероятности, на самом деле, три. Первая заключается в том, что побочный эффект есть продолжение влияния лекарства на мишень. Вторая возможность, как сказано выше, связана с токсичностью метаболитов. Третье – соединение способно связываться с мишенью, активность по отношению к которой не была предсказана, но оказалась роковой.
   Рассмотрим вторую возможность.
   Но прежде – один нюанс.
   То, что повредился головной мозг, - весьма странно. Основной метаболической активностью обладает печень, но о её повреждениях в ходе клинических испытаний не сообщалось. В то же время некротический и геморрагический характер поражения позволяет предположить (если следовать гипотезе токсического метаболита) специфическую мозговую метаболическую активность, которая превращает лекарство в яд, либо блокирование какого-либо метаболического пути, в норме служащего для предотвращения краниальных катастроф (к примеру, регулирование проницаемости ГЭБ или выход кальция из депо, ингибирование фактора некроза опухолей и т.д.).
   Итак, в рассматриваемой структуре есть 3 части: пиридиновая (А), имидазольная (Б) и циклогексиламиновая (В).
   Пиридиновые фрагменты склонны в организме образовывать более полярные N-оксиды. Фактически это всё, что можно предложить для такого тяжелого для электрофильной атаки фрагмента, как пиридиновый. Однако дело в том, что рассматриваемое соединение уже является N-оксидом, поэтому дальнейшие превращения этого фрагмента маловероятны, а если и идут (С-гидроксилирование), то лично я ничего страшного в них не просматриваю.

Образование N-окисда из пиридина.

   Имидазольная часть, как менее ароматическая, разрушается в организме гораздо легче. Но если применить в данном случае схему, по которой происходит распад гистидина, то, опять же, никаких токсичных метаболитов не просматривается.

Метаболизм гистидина. Источник: кликнуть.

   Третий, циклогексиламиновый фрагмент, представлен, по сути, амидом. Я могу предположить окислительное деметилирование, ведущее к амиду циклогексиламина и менее вероятный гидролиз амида. Оба пути не ведут к образованию чего-либо сверхтоксичного…
   Если кто-нибудь из вас сможет предложить образование токсичного метаболита, то с интересом выслушаю ваши идеи.
   Теперь к иным гипотезам.
   На мой взгляд, вероятность того, что побочное действие является продолжением основного эффекта препарата, мала.
   Основной мишенью BIA 10-2474 является каннабиноидная система, а именно – специфическая амидаза, FAAH.
   Основным эндоканнабиноидом является анандамид, который как раз и разрушается FAAH. Расчёт фармацевтической компании был на то, что BIA 10-2474 будет блокировать распад анандамида. Время жизни его в мозгу возрастёт, что и приведёт к желательным эффектам, т.е. снятию боли.
   Учитывая, что BIA 10-2474 – не первый препарат, блокирующий FAAH, участвовавший в клинических испытаниях, маловероятно, что его токсическое действие можно объяснить связыванием с основной мишенью. Кроме того, существуют нокаутные по гену FAAH животные, у которых не возникает некротического поражения мозга.
   Медицинские химики в своих блогах пытаются прогнать молекулу по различным базам с целью поиска возможных неприятных мишеней, т.е. расследования гипотезы № 3. Ну а чем я хуже?
   Вот что вышло.

   Ранее выложил неправильную структуру, не расставил заряды в N-оксиде. А потом забыл про карбонил :-(.
   Серотониновый синдром отменятся, [livejournal.com profile] stannum99 отзывается. :-)
   Итак, две вещи могут насторожить.
   1. BIA 10-2474 может воздействовать на S1P-рецепторы, которые, как полагают, способны контролировать проницаемость гематоэнцефалического барьера. Если в результате воздействия он становится более проницаемым, то это облегчает попадание токсичных веществ в мозг. Замечу, что один из подтипов этих рецепторов встречается исключительно в центральной нервной системе.
   2. Есть вероятность взаимодействия лекарства с рецепторами другого типа, CGRP, которые встречаются исключительно в нервной ткани и, по-видимому, регулируют тонус сосудов, явно пострадавших у пациентов, принимавших препарат.
   С учётом того, что метаболиты BIA 10-2474 также могут взаимодействовать с CGRP-рецепторами, могу выдвинуть следующую гипотезу, объясняющую токсичность испытываемого лекарства.

   Многократный приём (а повреждения мозга возникли именно при многократном приёме) за счёт связывания с S1P вызывал повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для последующих доз препарата и его метаболитов. BIA 10-2474 и метаболиты начали интенсивно проникать в мозг и связываться с CGRP-рецепторами, в результате чего тонус сосудов мозга изменился, возникло мозговое кровотечение.
   Кроме того, S1P рецепторы содержатся и в иммунных клетках, поэтому не исключено присоединение к патологическому процессу иммунной составляющей. Кстати, применение глюкокортикоидов в данном случае может способствовать улучшению состояния, что и произошло у некоторых пациентов. Вот такие спекуляции.
   Берегите себя!
   Ваш [livejournal.com profile] superhimik.




































superhimik: кот (кот)

   Я пока работаю на химическом предприятии, и по долгу службы мне приходится заниматься токсикологическими аспектами, а также консультировать по ним работников других отделов. Не могу сказать, что эта часть моей многогранной деятельности является любимой, но иногда встречается и в этой работе что-то интересное.
   Как только я начинал знакомиться с подходами к токсикологической оценке веществ и материалов, то пришёл к 2 выводам: при полной монополии государства (по крайней мере, в Беларуси) на определение подходов к токсикологическому нормированию в этой области царит полная неразбериха и отсутствие всякой логики.
   Я неоднократно писал в блоге о своих столкновениях с санитарно-эпидемиологической службой, но, как вы сами понимаете, это даже меньше, чем верхушка айсберга: бесчисленное количество писем (так и не отвеченных) осталось за кадром (передаю пламенные приведы ГУ «Республиканский центр гугуены, эпидемиологии и, будь оно неладно, общественного здоровья»).
   Была среди моих читателей санитарный врач, но и та свалила в Америку и не пишет, а так хотелось спросить: какой, б..дь, логике учат вас при определении допустимых уровней токсикологической опасности веществ?
   Но оставим нецензурщину. Поговорим о том, как поступают в цивилизованных Европах, где существует практика постоянного пересмотра токсикологического досье тех или иных веществ и практика публичных унижений обсуждений сего действа.
   Королева в восхищении! Мы в восхищении! (букв ОЧЕНЬ много) )






superhimik: (проект)

   Представитель FINES Project в лице тов. [livejournal.com profile] superhimik посетил с дружественным визитом НИЛ нейробиологии Казанского (Приволжского) Федерального Университета для того, чтобы:
1) посмотреть, как проводят нейрофизиологические эксперименты на мозге;
2) понять, в какую сторону следует развивать проект;
3) завязать полезные контакты и заодно повидать ронина [livejournal.com profile] feanoturi;
4) познакомиться с симпатичными татарскими девушками.
   Под катом - краткая выжимка того, что я наблюдал и в чём удалось поучаствовать. Противникам опытов не животных, беременным и людям со слабой психикой лучше под кат не ходить. )






superhimik: кот (кот)

   Уважаемые товарищи с замечательного molbiol.ru дали ответ на мой вопрос.
   Как я и подозревал, что-то такое, что нам нужно - есть. Даже статейки похожие.
   Ну чё, осталось найти молекулярного биолога спринтера и сказать ему "добро пожаловать в нашу команду!". Молекулярные биологи, умеющие работать за еду делать трансгенных мышек, ау! :-))))

superhimik: кот (кот)

   Прошу помощи в молекулярной биологии.
   Наш FINES Project начал развиваться в других направлениях. Об одном из них можно догадаться, прочитав мой пост до конца.
   Далее идёт hardcore )



superhimik: (проект)

The path of excess leads to
The tower of Wisdom

Gravity Of Love
Enigma



   Затишье в блоге на сей раз вызвано не отсутствием вдохновления, а той бурной деятельностью, что мне приходится развивать в связи с FINES Project. До блога просто не доходят руки. А вот до чего они доходят, так это до... Хо-хо!..
   Впрочем, обо всём по порядку.
   Как и было обещано, несмотря на то, что конкурс статей канул в лету (но не канули в лету его последствия), я не могу спокойно проходить мимо того акта фака факта, что каждый день учёные получают всё новую и новую информацию о воздействии химических веществ на психику, в том числе на память и научение.
   Но кто бы мог подумать, что среди таких средств окажется такой знаковый препарат как...
   Читать дальше - осторожно! Пост написан под впечатлением от фильма «9 с ½ оттенков Эммануэль» )





superhimik: (проект)

   Несмотря на то, что глобальная статья о влиянии химических веществ написана и выставлена на конкурс (аплодируем, аплодируем, кончили аплодировать), публикации о химических модуляторах памяти будут продолжены. В этом блоге вы имели возможность прочитать о влиянии на память алкоголя (этанола) и никотина - веществ, которые люди употребляют очень давно. Пришла пора написать ещё об одном веществе, которым человечество увлекается уже несколько столетий - о кофеине.

 

Кофеин и проростки кофе. Источник: кликнуть.

   Примечание.
   Как вы заметили, в своих постах я обычно не практикую ссылки на литературу. В предыдущих заметках о памяти ссылки были необходимыми, так как это было требование конкурса. Поскольку он завершён, то я возвращаюсь к традиционному формату изложения.
   Прелесть кофеина заключается в том, что он является сравнительно безопасным для того, чтобы можно было изучать его влияние на когнитивную сферу у людей, хотя, надо заметить, чаще всего для этого сравнивают любителей кофе с теми, кто кофе не пьёт, что, на мой взгляд, не совсем правильно. Дело в том, что в кофе кроме кофеина содержатся другие вещества, влияние которых не учитывается. Тут уместно будет провести параллель с никотином. Так, чиcтый никотин обладает гораздо меньшим аддиктивным потенциалом, чем совокупность веществ, присутствующих в дыме сигарет, так как в последнем есть другие психоактивные вещества, усиливающие возникновение никотиновой зависимости.
   Итак, кофеин.
   Сам я кофе терпеть не могу - его вкус меня жутко раздражает и ужасно бесит. Хотя запах кофе мне нравится.
   Вот теперь приступим. )






superhimik: (проект)

   P.S. Чтобы понять, что такое представляет собой ниже приведённый текст (это не пропаганда ЗОЖ, не моральные нравоучения, а краткий литературный обзор нейрофизиологических механизмов действия этанола на память), советую прочитать вот эти сообщения (ну и по ссылкам внутри походить):
http://superhimik.livejournal.com/145459.html
http://superhimik.livejournal.com/145851.html
http://superhimik.livejournal.com/146934.html
.    И ещё. Если вы хотите, чтобы с научных позиций так же (ну, или примерно также) был расписан механизм действия фенотропила, который мы собираемся изучать, то прошу внести свою лепту в планируемое нами научное исследование: реквизиты тут (предпочтителен PayPal). Подробнее почитать о проекте по метке "проект".
_________________________________________________________________________
   Сегодня (только сегодня?!) ваш ненаглядный [livejournal.com profile] superhimik ощущает себя обезьяной из анекдота, которая мечется между шеренгами с красивыми и умными. Вот и я думаю – написать очередную скучную для вас, но крайне интересную и важную для нашего проекта статью о модуляторах памяти или же, коротенько, листов на сорок, черкануть о моих младших коллегах, но живым, не замутнённым нейрофизиологическими примочками языком…
   Дальше – больше.
   ВНИМАНИЕ! Вся правда о влиянии этанола на память – на страницах моего нейрогламурного интерактивного интернет-альманаха, замечательно иллюстрированная [livejournal.com profile] kropozio.
   Итак, настала очередь поговорить о втором глобальном зле – алкоголе. Амнезия, вызванная зелёным змием, - широко известное явление с которым, правда, я, как ни стараюсь, всё никак не могу (и это, видимо, к счастью!) познакомиться.
   Познакомиться )

superhimik: (проект)

Возможно ль? вместо роз, Амуром насажденных,
Тюльпанов, гордо наклоненных,
Душистых ландышей, ясминов и лилей,
Которых ты всегда любила
И прежде всякий день носила
На мраморной груди твоей, —
Возможно ль, милая Климена,
Какая странная во вкусе перемена!..
Ты любишь обонять не утренний цветок,
А вредную траву зелену,
Искусством превращенну
В пушистый порошок!

Пушкин А.С.














   Ну вот наконец пора поговорить о тех веществах, которые являются позитивными модуляторами памяти.
   Наверное, стремление улучшить память и прояснить сознание, равно как и желание его изменить (как правило, для участия в религиозных и тому подобных ритуалах) идёт из глубокой древности. И с этой точки зрения популярное сегодня увлечение ноотропными препаратами – это всего лишь продолжение многовековой тенденции. Отличие заключается только в том, что если у наших предков арсенал используемых для этой цели средств ограничивался субстанциями природного происхождения, главным образом, растениями, то сейчас возможности органической химии расширили ноотропный ассортимент за счёт синтетических веществ.
   Но всё-таки хочу вас немножко удивить, поэтому скажу, что до сих пор наиболее распространённым позитивным модулятором памяти является вещество природного, растительного происхождения – никотин.

Никотин.

   Дисклеймер.
   Несмотря на те, казалось бы, позитивные эффекты, которые может оказывать никотин, я ни в коем случае не призываю моих читателей начинать курить. Вред курения во много раз превышает ту мизерную пользу, которую можно извлечь путём потребления никотина при вдыхания табачного дыма. Цель моего сообщения исключительно просветительская и связана с обзором механизмов действия различных веществ на память. А о причинах высокого аддиктивного потенциала можете почитать тут у уважаемого [livejournal.com profile] stannum99.
   Позитивное влияние никотина на когнитивную сферу достаточно изучено и задокументировано [1-4]. Причём исследования проводились как на животных, так и на людях. Нельзя сказать, чтобы эффект был большой, но он является статистически значимым и потому заметным.
   Правда, мне и вам заодно, мои уважаемые читатели, придётся спуститься с уровня организма на тот уровень, где ваш покорный слуга имеет гораздо более твёрдую почву под ногами – на уровень молекулярный.
   Кому хочется чуть глубже узнать о предмете дальнейшего обсуждения, рекомендую моё небольшое сообщение о передаче нервного импульса и краткий обзорчик по фармакологии никотиновых рецепторов.
   Роль никотиновых рецепторов, на которые, естественно, действует никотин, в процессах памяти только-только начинает проясняться. Интересно, что значительный инсайт был получен из наблюдений за пациентами с шизофренией. Оказалось, что они очень много курят, считая, что курение помогает им сконцентрироваться.
   Итак, достоверно установлено, что при шизофрении, как и при многих других психозах, в центральной нервной систем нарушаются процессы торможения. Людям, страдающим этим недугом, очень трудно сконцентрироваться: любой незначительный для здорового человека внешний раздражитель заставляет их обращать на себя внимание и может служить источником для бредовых переживаний и галлюцинаций.
   Если плясать от гиппокампа, то выясняется следующее. До начала 90-ых считалось, что пирамидные клетки этого отдела мозга не содержат функционирующих альфа-7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (α7-nAChR). Но зато их содержат вставочные ГАМКергические, т.е. тормозные, нейроны.

α7-субъединицы nAChR в гиппокампе крысы окрашены в ярко-красный цвет. Источник: [5].

   Стимуляция их постсинаптических α7-nAChR приводит к выбросу ингибирующего нейромедиатора – γ-аминомасляной кислоты, что приводит к торможению работы пирамидных клеток. В результате этого они перестают реагировать на хаотические и незначимые для нормальной жизнедеятельности внешние раздражители – внимание, а вместе с этим и память, улучшаются [6].

Механизм прокогнитивного действия никотина при шизофрении. Автор рисунка - [livejournal.com profile] kropozio.

   Надо отметить, что парциальные агонисты α7-nAChR в последнее время привлекают исследователей и клиницистов с точки зрения лечения когнитивного дефицита, наблюдающегося при психозах. Более того, некоторые представители этого класса препаратов успешно проходят клинические испытания на больных с соответствующей патологией [7,8].
   Можно ли объяснить промнестическое действие никотина у здоровых индивидуумов сходным механизмом? Учёные полагают, что это маловероятно. Во-первых, при психозах наблюдается дефицит, недостаточная функциональная активность α7-nAChR или иные нарушения холинергической передачи, которые отсутствуют у здоровых людей. Во-вторых, α7-nAChR активируются только при достаточно высоких концентрациях никотина, в то время как позитивное влияние на память и научение оказывают и меньшие дозы агонистов nAChR. Каковы же могут быть альтернативные объяснения?
   Я остановлюсь на первой гипотезе, которая отдаёт гиппокампу ключевую роль.
   Помимо α7-nAChR, в гиппокампе широко представлены и другие типы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, главным образом α4β2-nAChR [9, 10].

α4-субъединицы nAChR в гиппокампе крысы окрашены в коричневый цвет. Источник: [10].

   Интересны в этой связи 3 факта. Во-первых, эти рецепторы, в отличие от α7-nAChR, активируются под действием малых доз никотина [11]. Во-вторых, они расположены на окончаниях глутаматергических нейронов, образующих синапсы с пирамидными клетками, пресинаптически [12]. И, наконец, в-третьих, стимуляция этих пресинаптических α4β2-nAChR никотином или другими агонистами приводит к выбросу глутамата [13, 14] и, соответственно, возбуждению пирамидных клеток, стимуляции долговременной потенциации со всеми, как говорится, вытекающими когнитивными последствиями .

Механизм промнестического действия никотина. Автор рисунка - [livejournal.com profile] kropozio.

   Конечно, нельзя на заметить, что многие рацетамы, в том числе и те, которые мы собираемся исследовать в нашем FINES Project, т.е. фенотропил и пирацетам, являются агонистами n-AChR [15], т.е. могут опосредовать свои эффекты частично и по только что описанному механизму. И, кроме того, для некоторых рацетамов, в частности, нефирацетама, показана возможность аллостерической модуляции n-AChR, в результате чего ток ионов через них может увеличиваться до 2 раз [16].
   Второй сложный, но, по-видимому, очень важный механизм позитивной модуляции памяти под косвенным действием никотина и других веществ будет изложен мною в следующих сообщениях, так как он задействует иную, пока ещё не рассмотренную мною систему передачи нервных сигналов в ЦНС.
   Оставайтесь на связи! Ваш [livejournal.com profile] superhimik
   P.S. Биологические системы весьма сложны, не говоря уже о такой, как мозг. Это приводит к тому, что одно и тоже явление, например, модуляция памяти, может вызываться одним и тем же фактором, в данном случае веществом, несколькими способами. Сущетвует множество других гипотез, объясняющих промнестическое действие никотина, в том числе и путём стимуляции им выхода AMPA рецепторов на поверхность нейронов, см., например, [17]. В своём кратком обзоре я, естественно, не могу останавливаться на всех гипотезах, поэтому постарался описать те, которые наименее противоречивы и имеют некое признание в изученной мною литературе. С радостью отвечу в комментариях на ваши вопросы о других гипотезах.
   Использованная литература:
   1. J.J.Buccafusco, S.R.Letchworth, M.Bencherif, P.M.Lippiello. Long-lasting cognitive improvement with nicotinic receptor agonists: mechanisms of pharmacokinetic–pharmacodynamic discordance// Trends in Pharmacological Sciences. 2005, Vol. 26 (7), p. 352-360.
   2. K.A.Sacco, K.L.Bannon, T.P.George. Nicotinic receptor mechanisms and cognition in normal states and neuropsychiatric disorders// J Psychopharmacol. 2004, vol. 18(4), p. 457–474.
   3. D.M. Warburton. Nicotine as cognitive enhancer// Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol-Psychiat. 1992, vol, l6, p. 181-191.
   4. P.Newhouse, K.Kellar, P.Aisen, H.White, K.Wesnes, E.Coderre, A.Pfaff, H.Wilkins, D.Howard, E.D.Levin. Nicotine treatment of mild cognitive impairment. A 6-month double-blind pilot clinical trial// Neurology. 2012, vol. 78, p. 91-101.
   5. R.Fabian-Fine, P.Skehel, M.L.Errington, H.A.Davies, E.Sher, M.G.Stewart, A.Fine. Ultrastructural distrubution of the α7-nicotinic acetylcholine receptor subunit in rat hippocampus// The Journal of Neuroscience. 2001, vol. 21 (20), p. 7993-8003.
   6. R.Freedman. α7-Nicotinic acetylcholine receptor agonists for cognitive enhancement in schizophrenia// Annual Review of Medicine. 2013, vol. 65, p. 245-261.
   7. H.Kitagawa, T.Takenouchi, R.Azuma, K.A.Wesnes, W.G.Kramer, D.E.Clody, A.L.Burnett. Safety, pharmacokinetics, and effects on cognitive function of multiple doses of GTS-21 in healthy, male volunteers// Neuropsychopharmacology. 2003, vol. 28, p. 542–551.
   8. A.Olincy,J.G.Harris, L.L.Johnson, V.Pender, S.Kongs, D.Allensworth, J.Ellis, G.O.Zerbe, S.Leonard,K.E.Stevens, J.O.Stevens, L.Martin, L.E.Adler, F.Soti, W.R.Kem, R.Freedman. Proof-of-concept trial of an α7 nicotinic agonist in schizophrenia// Arch Gen Psychiatry. 2006, vol. 63, p. 630-638.
   9. The hippocampus book. Ed. P.Anderson et al. Oxford Univercity Press. 2007. P. 285.
   10. E.Lomazzo. Identification, pharmacology and anatomical localization of heteromeric neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the rat hippocampus. Effects of nicotine on nicotinic receptors expressed in rat primary cultured neurons. A dissertation. Washington, DC. 2011.
   11. www.tocris.com/pdfs/nicotinicrev.pdf
   12. J.Xu, Y.Zhu, S.F.Heinemann. Identification of sequence motifs that target neuronal nicotinic receptors to dendrites and axons// The Journal of Neuroscience. 2006, vol. 26 (38), p. 9780-9793.
   13. A. Oda, K.Yamagata, S.Nakagomi, H.Uejima, P.Wiriyasermkul, R.Ohgaki, S.Nagamori, Y.Kanai, H.Tanaka. Nicotine induces dendritic spine remodeling in culured hippocampal neurons// J. Neurochem. 2014, vol. 128, p. 246–255.
   14. R.Gray, A.S.Rajan, K.A.Radcliffe, M.Yakehiro, J.A.Dani. Hippocampal synaptic transmission enhanced by low concentrations of nicotine// Nature. 1996, vol. 383, p.713-716.
   15. Yu.Yu.Firstova, D.A Abaimov, I.G.Kapitsa, T.A.Voronina, G.I.Kovalev. The effects of scopolamine and the nootropic drug phenotropil on rat brain neurotransmitter receptors during testing of the conditioned passive avoidance task// Neurochemical Journal. 2011, vol. 5 (2), p. 115-125.
   16. X.Zhao, A.Kyryatov, J.M.Lindstrom, J.Z.Yeh, T.Narahashi. Nootropic drug modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in rat cortical neurons// Mol. Parmacol. 2001, vol. 59 (4), p. 674-683.
   17. X.Wu, G.Lippi, D.M.Carlson, D.K.Berg. Activation of α7-containing nicotinic receptors on astrocytes triggers AMPA receptors recruitment to glutamtergic synapses// Journal of Neurochemistry. 2013, vol. 127, p. 632-643.










































superhimik: (проект)

   В рамках раскрутки FINES Project буду писать серию мини-рассказов, которые потом собираюсь объединить в статью, которую, в свою очередь, отправлю на конкурс. Рабочее название статьи "Химические модификаторы памяти". Несмотря на то, что наш FINES Project направлен на изучение механизма действия позитивного модификатора фенотропила, полезно знать, как действуют и негативные модификаторы.
   Если у меня хватит терпения писать такие заметки, то, возможно, смогу разработать классификацию модификаторов памяти.
   А если прежде, чем читать дальше, вы решите поддержать наш проект материально, то можете это сделать, перечислив средства один из наших счетов:

   Итак, знакомьтесь - клофелин, герой могочисленных криминальных эпизодов, как из реальной жизни, так и детективной прозы.

   Клофелин - широко известное лекарство для лечения артериальной гипертензии, т.е. повышенного давления. Свой антигипертензивный эффект клофелин оказывает, действуя на рецепторы, расположенные на пресинаптических норадренергических нейронах вазомоторного центра ствола мозга, - так называемые α2-адренорецепторы (α2-AR).
   Результатом такого действия является снижение в пресинаптических нейронах уровня кальция. А ведь именно повышение концентрации этого иона в синаптических окончаниях и ведёт к высвобождению нейромедиатора из везикул.
   Таким образом, понижение уровня кальция снижает выделение норадреналина нейронами вазомоторного центра. Это приводит к уменьшению сопротивления периферических сосудов, в результате чего артериальное давление падает.

Механизм антигипертензивного действия клофелина. Источник: кликнуть с изменениями. На рисунке показан и другой механизм действия, связанный с влиянием клофелина непосредственно на сердечную мышцу, а также активация клофелином имидазолиновых рецепторов (I1).

   Предупреждаю, под катом - нейрофизиологический трэш хардкор.
   Для того, чтобы лучше понять этот хардкор, советую прочитать следующую мою заметку:
https://superhimik.livejournal.com/137715.html
Read more... )











superhimik: (проект)

Have a dream? Run to it. Cannot run? Walk to it. Cannot walk? Crawl to it. Cannot crawl? Lay in the dream direction!
Do you have a dream?..

Слова народные в интерпретации [livejournal.com profile] balsara


Рождение идеи.
Оформление идеи.
Копнуть вглубь.
Зачем это надо.
Что планируется сделать в базовом эксперименте.
Финансы
Что планируется сделать в дополнительном эксперименте № 1.
Что планируется сделать в дополнительном эксперименте № 2.
   Итак, нами сделан ещё один важный, как мы считаем, шаг на пути к осуществлению задуманного проекта. Но о нём - чуть позже. А пока расскажу вам о заключительной части планируемого нами эксперимента. Для тех, кто хочет и может поддержать нас материально, реквизиты электронных кошельков нашей команды, которая, напоминаю, состоит из [livejournal.com profile] radio_developer, [livejournal.com profile] lastpook, [livejournal.com profile] shean и меня, [livejournal.com profile] superhimik:

   На сегодняшний день собрано: 300 $ через paypal, 20000 российских рублей через Яндекс-деньги, 2300 российских рублей через киви кошелёк и, наконец, 0,4 биткона.
   Итак, о самой химической, но и самой отдалённой и дорогой части проекта - проведение QSAR. Если вы помните, я затрагивал эту тему в саге о лекарствах против малярии. Напомню, чтобы вы освежили в памяти.
   QSAR - это qualitative structure-activity relationship, т.е. вид исследования, сводящийся к поиску количественной взаимосвязи между активностью и структурой. В нашем случае суть исследования можно кратко описать следующим образом. Мы планируем синтезировать модифицированные аналоги фенотропила для того, чтобы определить, какие особенности их структуры определяют ноотропный эффект, обнаруживаемый в тесте УРПИ.
   Конечно, исследования взаимосвязи структура-свойства в ряду различных ноотропных веществ проводилось и до нас, кое-какие аспекты этих исследований я ниже освещу. Чем же будет отличаться наше исследование?
   В подавляющем, если не сказать жёстче, числе случаев такие исследования проводились на животных, которых подвергали различного рода не очень естественным амнезирующим воздействиям. Среди них по частоте лидируют МЭШ - максимальный электрошок (удары током через электроды, прикладываемые к голове) и введение скополамина (н-холиноблокатор). Моё субъективное мнение по поводу применения такого рода воздействий двояко. Возможно, такие амнезирующие воздействия ускоряют скрининг ноотропных препаратов, так как вызывают достаточно мощную амнезию. Эти воздействия очень сильно понижают базовый уровень памяти подопытных животных, что позволяет заметить даже незначительный эффект от вводимого препарата. С другой стороны, а) эти воздействия имеют мало общего с теми изменениями, которые происходят с когнитивно-мнестической сферой с возрастом и/или при заболеваниях; б) не позволяют сделать предсказания о влиянии ноотропных препаратов на здоровых людей.
   Большинство фармацевтических компаний, которые занимаются разработкой ноотропных препаратов, сфокусировано на такой золотой жиле, как лечение старческих деменций, в том числе болезни Альцгеймера. Учитывая тот факт, что она вызывает в первую очередь гибель холинергических нейронов, т.е. нейронов, которые выделяют ацетилхолин, долгое время полгали, что модель скополаминовой амнезии адекватно описывает происходящие при этом заболевании патологические процессы, поскольку скополамин блокирует н-холинорецепторы и якобы имитирует нехватку ацетилхолина в мозгу пациентов. Однако суровые клинические будни убедили исследователей в обратном: препараты, хорошо зарекомендовавшие себя в модели скополаминовой амнезии, проявляют слабую эффективность при болезни Альцгеймера и могут использоваться лишь при её начальных стадиях, когда степень когнитивного дефицита невелика.
   Итак, наше первое отличие от скучной генеральной линии будет заключаться в том, что аналоги фенотропила будут исследоваться на здоровых животных, где единственным амнензирующим воздействием будет такой естественный фактор как время. Как бы это не казалось банальным, но в научной литературе таких исследований - раз-два и обчёлся.
   Разрушая и создавая новые связи в исходной структуре фенотропила, мы попытаемся определить те критические изменения, которые существенны для ноотропного эффекта. Естественно, во внимание будут приняты те результаты, которые будут получены на ранних стадия нашего проекта. Поэтому, повторюсь, ждать от нас детального плана исследования в этом сообщении не стоит. Ограничусь прикидками и расскажу о тех исследованиях, которые проведены до нас, и о тех выводах, которые по ним можно сделать.
   Ну что, поехали?! Осторожно - под катом куча химии, развидеть не удастся! )

superhimik: кот (кот)

   Первый и, возможно, последний тест в моём блоге. Не мог не удержаться, надо же своим глазомером похвастаться.

+18 )



superhimik: кот (кот)

Have a dream? Run to it. Cannot run? Walk to it. Cannot walk? Crawl to it. Cannot crawl? Lay in the dream direction!
Do you have a dream?..

Слова народные в интерпретации [livejournal.com profile] balsara


Read more... )


   Обновление 3 )

Profile

superhimik: кот (Default)
superhimik

July 2017

M T W T F S S
     12
3456789
101112131415 16
17181920212223
24252627282930
31      

Syndicate

RSS Atom

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Jul. 28th, 2017 08:48
Powered by Dreamwidth Studios