superhimik: кот (Default)

   За последнюю неделю я просмотрел десятки роликов о таком заболевании как лимфома Хождкина (ЛХ). Естественно, как [personal profile] superhimik, я не могу не высказать свои соображения по поводу лечения данного заболевания. А как же иначе?
   Постараюсь обойтись без исторических экскурсов, которые, как знают постоянные читатели, мной очень любимы. Вполне вероятно, данный пост положит начало новому типу сообщений в этом блоге, где я задаю вопросы и несу всякую пургу высказываю свои соображения по поводу той или иной медико-биологической проблемы.
   Для меня стало неожиданностью, что опухолевый лимфатический узел при лимфоме Ходжкина содержит не более 1 % (!) злокачественных клеток, представленных клетками Рид-Штернберга-Березовского (кРШБ) и клетками Ходжкина (кХ). По сути, уже отсюда следует вывод о том, что нормальные клетки организма, окружающие злокачественные, так называемое реактивное микроокружение, играют в патогенезе этого заболевания ключевую роль.

Лимфатический узел при ЛХ. Многоядерная кРШТ вверху справа. Внизу слева и справа - одноядерные кХ. Источник: кликнуть.

   Если я всё правильно понял, кРШБ и кХ - это бывшие В-лимфоциты, которые подвергались в лимфоузле нормальной направленной мутации для того, чтобы сгенерировать при встрече с антигеном уйму всевозможных антител и превратиться в клетки иммунологической памяти или в плазматические клетки. Те В-клетки, которые после мутации, контролируемой самим организмом, формируют антитела против антигенов своего же организма, должны быть отсеяны. Подыхают они с помощью апоптоза. Однако при генетических поломках способность к апоптозу может утрачиваться, и возникает опухоль - ЛХ.
   Мне интересно следующее. Предположим, что злокачественные клетки ЛХ - это В-лимфоциты, которые должны были умереть, так как могут вырабатывать аутоантитела. Сохраняется ли у кРШБ и кХ способность к выработке таких антител? И если да, то может ли это каким-то образом способствовать опухолевой прогрессии?
   У меня была мысль, что, может быть, наличие аутоантител на поверхности этих клеток можно использовать в терапии. Например, изготовить антитела против этих аутоантител, чтобы ввести их в организм и выбить злокачественные клетки. По идее, никакие другие клетки при этом затрагиваться не должны. Но потом я узнал, что клетки ЛХ очень плохо растут in vitro, что сводит такую возможность на нет. Кроме того, после более глубокого копания в учебнике по иммунологии стало понятно, что отсеиваются не только В-клетки, которые образуют аутоантитела, но и те, которые образуют "хорошие" антитела низкой аффинности.
   Неизвестно, что привлекает клетки микроокружения к кРШБ и кХ - воспаление, возникающее при опухолевом перерождении лимфатического узла, или непосредственно сами злокачественные клетки.
   У меня есть такие соображения. В нормальном лимфатическом узле В-клетка в ходе своего созревания, т.е. превращения в клетку памяти или предшественницу плазматической клетки, также окружена множеством клеток. Часть клеток презентирует антигены, чтобы мутация проходила как положено, часть съедает остатки неправильно мутировавших клеток. Безусловно, все эти процессы происходят при непосредственном контакте. Говоря химическим языком, клетки лимфатического узла имеют сродство к нормальным В-клеткам, проходящим дифференцировку.

Упрощёная схема созревания В-лимфоцитов (B-cell) в лимфотическом узле. Обратите внимание на контакты с T-клетками (T-cell) и фолликулярными клетками (FDC). Источник: кликнуть.

   Мне кажется, что злокачественные клетки ЛХ контактируют с реактивным окружением уже опухолевого узла по той же причине - они не утратили молекулярные механизмы, способствующие сохранению клеток микроокружения сродства к ним.
   Во всех отсмотренных роликах в качестве нового пути лечения лимфогранулематоза предлагается ещё не реализованная опция: воздействие на это микроокружение. Прежде чем порассуждать, каким образом это может быть осуществлено, немного о том, зачем это вообще надо.
   Одним из наиболее распространённых подходов к лечению злокачественных новообразований является экзогенное (мой термин) удаление опухолевых клеток из организма. Применяют 3 способа: хирургическое лечение - удаляют опухолевую ткань; цитостатические препараты - они убивают опухолевые клетки; облучение, также убивающее клетки опухоли.
   Существенным недостатком всех трёх способов является то, что одновременно с ненормальными уничтожаются и хорошие клетки. Два последних способа имеют ещё один грозный недостаток - они сами мутагенны. Таким образом, у вылеченного больного спустя несколько десятилетий возникают вторичные опухоли.
   Последнее как нельзя более актуально при ЛХ, которая, в общем-то, хорошо лечится даже на продвинутых стадиях вторым и третьим способом. В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы уменьшить токсичность терапии и не просто очистить организм от опухолевых клеток, но и предотвратить образование вторичных опухолей. Один из действенных подходов - диагностический, который заключается в том, чтобы тем или иным способом определить, каких больных можно меньше облучать или давать меньше курсов химиотерапии.
   Но у ЛХ есть и вторая проблема. У части пациентов возникает рецидив, а часть просто нечувствительна к цитостатическим препаратам. Такие пациенты имеют плохой прогноз.
   Надеюсь, я понятно объяснил, зачем нужны новые подходы для лечения ЛХ. Во-первых, чтобы вылеченные пациенты не заболели раком. Во-вторых, чтобы можно было помочь тем, кто рецидивирует или не отвечает на цитостатическую терапию первой линии. Кроме того, было бы круто запустить такой процесс, при котором опухолевые клетки удалил бы сам организм, а нормальные клетки при этом не затрагивались (эндогенное удаление).
   Рассмотрим, каким образом влияние на реактивное окружение кРШБ и кХ может помочь в лечении ЛХ. В принципе, эти пути уже намечаны и часть из них даже пытаются реализовать в клинике. Такая разобщающая (мой термин) терапия должна быть направлена на то, чтобы свести контакты реактивного микроокружения с кРШБ и кХ к минимуму. Необходимость этого следует из той посылки, что это реактивное микроокружение поддерживает жизнь опухолевых клеток.

Взаимодействие опухолевых клеток ЛХ (HRS) с реакивным микроокружением. Источик: F. Montarini, C.S.M. Diefenbach//Clinical Advances in Hematology and Oncology. 2015, vol. 13, issue 8, p. 518-524.

   Кстати, хотел бы отметить, что, скорее всего, стволовыми клетками опухоли ЛХ вляются не кРШБ (трудно себе представить, как может размножаться это нечто с несколькими ядрами), а кХ. Пока, как вы видите, в статьях главным актором рисуют кРШБ. В принципе, с учётом того, что иммунный фенотип кРШБ и кХ схож, а также с учётом того, что привлекаемое кРШБ окружение "работает" и на реплицирующиеся кХ, это может оказаться не таким уж и важным.
   Логика диктует следующий процесс поиска путей решения проблемы. 1. Определить, за счёт каких рецепторов реализуется сродство клеток микроокружения к опухолевым. 2. Найти агент, который может блокировать эти рецепторы. 3. Получить профит в виде длительных полных ремиссий и излечений.
   Существует следующая проблема. Молекулы, которые обеспечивают контакт опухолевых клеток ЛХ и микроокружения - это молекулы, в норме присутствующие на многих клетках иммунной системы. Поэтому нет гарантий, что при воздействии на эти молекулы не нарушатся нужные процессы. Во-вторых, посмотрите на рисунок. Эти, сцуко, опухолевые клетки имеют очень много рецепторов, посредством которых реализуют сродство клеток микроокружения к себе. Невозможно создать агент, который бы действовал на всё. Остаётся надеяться, что есть какое-то ключевое взаимодействие, которое критично для поддержания жизни опухолевых клеток. И тогда надо искать именно его. Я упомянул, что клетки ЛХ плохо растут in vitro. Тем не менее, несколько клеточных линий, полученных от больных, всё же существуют. Рискну предположить, что клеткам этих линий микроокружение почти не нужно. Может, для поиска критичных молекул стоить посмотреть профиль экспресии этих клеточных линий? Если моё предположение верно, то у них должен быть понижен уровень экспрессии тех белков, которые способствуют контакту с клетками микроокружения, т.е. критичных для их выживания в организме.
   Второй вариант, который в какой-то мере является модификацией первого и потому имеет те же недостатки, заключается в следующем. Непосредственный контакт клеток реализуется за счёт рецепторного взаимодействия, т.е. через макромолекулы на поверхности. Но опухолевые клетки могут продуцировать и растворимые факторы, привлекающие клетки микроокружения. Можно попытаться блокировать продукцию этих факторов или нейтрализвать их антителами. Кстати, этот подход на рисунке не приведён, хотя факторы паракринной регуляции на нём отмечены.
   Есть ещё одна мысль. Как бы не получилось так, что разобщающая терапия сработает опухоли на руку. Если клетки ЛХ так зависимы от микроокружения и вдруг резко перестанут держаться за эту сиську, не приведёт ли это к тому, что их будет труднее уничтожить?..
   До сих пор я писал, что это клетки микроокружения имеют сродство к кРШБ и кХ, хотя, конечно, это неточно. Наверняка сродство опухолевых и реактивных клеток взаимно. Это означает, что блокировать можно мишени как находящиеся на клетках ЛХ, так и на клетках микроокружения. В принципе, рисунок выше отражает такие попытки.
   Также отмечается, что в реактивном микроокружении нарушен баланс иммунных клеток, в частности, мало лимфоцитов, непосредственно принимающих участие в цитотоксических реакциях или опосредующих их. Их оттуда отгоняют другие лимфоциты и сами опухолевые клетки. А что если локально, рядом с местом возникновения опухоли, вводить пациентам препараты, которые привлекают Th1- и СD8+-лимфоциты и "отпугивают" Th2- и Treg-лимфоциты? Можно использовать трансдермальную систему доставки, например, которая будет высвобождать терапевтический агент такого рода и создавать его повышенную концентрацию в зоне опухоли, не влияя на общий статус иммунной системы.
   Я прекрасно отдаю себе отчёт в том, что большая часть моих идей, если не все, могут оказаться абсолютно бредовыми. Но мне очень интересно рассуждать на такие терапевтические темы. Если и вам тоже было интересно - дайте знать, я продолжу.






















Profile

superhimik: кот (Default)
superhimik

July 2017

M T W T F S S
     12
3456789
101112131415 16
17181920212223
24252627282930
31      

Syndicate

RSS Atom

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Jul. 28th, 2017 08:46
Powered by Dreamwidth Studios